脂联素与抵抗素对动脉粥样硬化的作用及其与血管紧张素受体拮抗剂关系

何 东 李骊华

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

大部分脂肪因子通过自分泌和旁分泌途径促进血管局部和远端炎性反应，然而同样有脂肪细胞的脂联素却具有相反作用〔1〕。脂联素血症是动脉粥样硬化(AS)发展的独立危险因子。抵抗素最初被认为是联系肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的新型脂肪因子，然而最近研究表明抵抗素可以作用于血管内皮细胞及平滑肌细胞从而影响其功能，促进AS的发生与发展〔2〕。而脂联素与抵抗素在对AS的作用中都部分性地通过核转录因子(NF)-κB途径，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物具有多种抗AS作用。

1 脂联素的抗AS作用

1.1脂联素抗胰岛素抵抗作用 糖尿病是AS的危险影响因素之一，而血浆中脂联素水平的下降程度与胰岛素抵抗的进展是一致的〔3〕。有研究〔4〕证实在肥胖、胰岛素抵抗的个体中，脂联素的浆浓度都是降低的，而胰岛素抵抗是导致AS的重要危险因素。脂联素可以增加胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱，从而间接抑制AS形成〔5〕。

1.2脂联素抗高血压作用 一项对758例高血压及正常血压男性的研究经多元回归的分析显示低脂联素血症是高血压的独立危险因素〔6〕。近年来一些研究显示高血压患者的脂联素水平是降低的，血清脂联素水平与高血压患者的平均血压，收缩压和舒张压呈负相关。

1.3脂联素的直接抗AS作用 研究显示具有高脂联素水平的男性较中低水平发生心肌梗死的危险性下降，这种关系独立于高血压或糖尿病等心血管危险因素而存在〔7〕，并且冠脉造影显示多支血管病变的冠心病患者较单支病变或者正常对照组的血浆脂联素水平显著降低，高分子量脂联素是冠心病患者心血管事件和冠脉严重程度的重要预测因子〔8，9〕。内皮损伤是AS的重要形成作用，脂联素对内皮细胞的作用介质是一氧化氮(NO)，它可以改善氧化低密度脂蛋白(oxLDL)对内皮细胞NO合成酶(eNOS)活性的抑制。脂联素抑制巨噬细胞中A1清道夫受体的表达和巨噬细胞向泡沫细胞的转化，而泡沫细胞则可以产生多种基质金属蛋白酶，导致粥样斑块的破裂，从而引起急性冠脉综合征(ACS)。脂联素还可以抑制平滑肌细胞的增殖迁移，它通过与血小板趋化生长因子BB受体竞争性结合和通过细胞外信号相关激酶抑制信号转导来起作用的。

1.4脂联素的抗炎作用 炎症是AS的本质性特征，核因子NF-κB是一种广泛存在于细胞中的多显性转录因子，具有多项转录作用。NK-κB参与了AS发生的多种基因表达的调控〔10〕，它可以诱导炎症过程中细胞因子和黏附因子的表达，使炎症因子过度表达，而过度表达的炎症因子又进一步激活NF-κB，是AS的发生、发展的始动因素之一。NK-κB在AS病变早期及晚期都发挥着重要作用，主要表现在：AS的始动内皮的损伤，血管内皮损伤后NF-κB被激活，其通过调控黏附分子的表达而参与了单核细胞浸润与迁移的全过程，同时损伤的内皮细胞可释放使巨噬细胞向病变部位趋化的单核细胞白蛋化趋(MCP)-1，而MCP-1基因的表达也受到NF-κB的调控〔11〕；AS晚期-平滑肌细胞的异常增殖，Morishita等〔12〕研究提示NK-κB的激活是平滑肌细胞增殖的必经和始动环节，且其还参与了抑制平滑肌细胞的凋亡。而脂联素则通过影响细胞内蛋白激酶(CAMP-PKA)和NF-κB信号通路来抑制内皮细胞的炎症反应。Hansen等〔13〕研究结果表明，脂肪组织分泌性的脂联素在AS斑块形成过程中具有明显抗炎效应，脂联素通过抑制血管炎症反应而影响AS的形成。

1.5脂联素具有对抗心肌肥厚，改善预后的作用 脂联素通过调节细胞内生长因子，包括磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMKP)途径来抑制心肌肥厚。当心脏在压力负荷下发生心肌肥厚时，AMPK通过磷酸化被增强活性，而这种改变在敲除脂联素基因(APN-KO)鼠中被减弱〔14〕。

2 抵抗素的致AS作用

2.1血管内皮功能紊乱 抵抗素可通过多种机制引起血管内皮的功能的紊乱，主要表现在：①增加血管细胞黏附分子(VCAM)-1细胞间黏附分子(ICAM)-1和正五聚蛋白(PTX)-3的释放和表达，降低肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)-3的表达，从而增加CD40配基的表达，诱导MCP-1表达，引起内皮细胞功能紊乱。②P选择素表达的增加不仅增加了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性，引起单核细胞的黏附性增加，而且增强了转录因子NF-κB和活化蛋白细胞内转录激活因子(AP)-1的活性〔15〕，同样引起了单核细胞黏附性的增加，从而进一步加强了内皮细胞的功能的紊乱。此外，抵抗素的增加还能影响正常血管的舒缩功能，上调趋化因子趋化因子(FK)表达和引起血糖血脂的紊乱，这些作用共同促进了内皮的紊乱，导致了AS的发生、发展。

2.2对巨噬细胞的影响 人抵抗素主要表达在外周的单核细胞，在单核细胞向巨噬细胞的转化中表达增加。研究显示，在人和小鼠的AS斑块中均有抵抗素浓度的增加，并且伴随着病情的发展，巨噬细胞表达增加，而抵抗素也随之增加，提示巨噬细胞分泌的抵抗素在AS病变发生发展过程中起着重要作用〔16〕。

2.3促进炎症 NF-κB和过氧化物酶增殖体激活受体Y(PPARY)是调节抵抗素分泌的主要信号转导通路，重组抵抗素干预人单核巨噬细胞和鼠源巨噬细胞可导致肿瘤坏死因子(INF)-α,白介素(IL)-12的表达增加，证明了NF-κB途径在抵抗素致AS过程中发挥着重要作用〔17〕。另外，抵抗素还可以通过引起血糖，血脂代谢失调从而引起氧化应激及炎症反应。

2.4促进平滑肌细胞增殖、迁移 抵抗素可以通过激活细胞外相应的信号转导通路，促进平滑肌细胞的增殖〔18，19〕。并且，有研究显示抵抗素亦能加强平滑肌细胞的迁移能力。

2.5抵抗素可反映AS病变程度 抵抗素在代谢综合征患者中具有促进冠状动脉钙化的作用，而冠状动脉的钙化无疑是反映患者病情程度的重要指标〔20〕。在ACS患者中血抵抗素水平更高〔21〕，心肌梗死患者与不稳定心绞痛患者的血抵抗素水平显著高于稳定心绞痛患者。因此，血抵抗素水平的测定可以反映患者病情危险程度，并作为患者预后观测指标之一。

3 ARB类药物

多项研究〔22，23〕证实血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)参与了AS的病变过程，并且促进了AS的发生发展，它是AS斑块形成，破裂及血栓形成过程的关键。AngⅡ通过与血管紧张素受体1结合后可致使还原型酶Ⅰ/还原型辅酶Ⅱ氧化酶系统激活，产生过量的氧自由基损伤内皮细胞，而内皮细胞的损害无疑是AS的重要病理性变化之一。研究发现AngⅡ通过血管内皮细胞的AT1激活NF-κB，从而导致炎症因子VCAM-1、ICAM-1和P选择素的表达，促进单核细胞黏附到内皮。因此ARB有望成为AS预防和治疗的重要措施之一。相关研究显示ARB拮抗剂具有通过下调NF-κB的抑制蛋白，使AngⅡ诱导的血管壁NF-κB活化降低，降低AS患者血NF-κB水平〔24〕。而NF-κB途径是多种AS危险因子起作用的重要信号转导通路，包括环氧化酶(COX)-2〔25〕，脂联素及抵抗素都至少部分的通过NF-κB途径参与了AS的发生，发展过程。因此，ARB在降低血NF-κB，包括COX-2水平的同时，是否能提高脂联素水平与降低抵抗素的水平以及对在不同危险分层中各因子是否与疾病的严重程度及预后存在的相关性值得探讨。

4 参考文献

1Ohashi K,Ouchi N,Matsuzawa Y.Adiponection and hypertension〔J〕.Am J Hypertens,2011；24(3)：263-9.

2黄银琼.抵抗素与炎症、动脉粥样硬化研究进展〔J〕.国际内科学杂志，2009；36(3)：153-6.

3Sarigianni M,Tsapas A,Paretas K.Leptin adiponectin,and insulin resistance〔J〕.Angiology,2011；62(4):349.

4董国庆，钟丽华，陆喜燕.肥胖儿童血清脂联素与胰岛素抵抗的关系〔J〕.广东医学，2013；18(34)：2821-3.

5Kumada M,Kihara S,Ouchi N,etal.Adiponectin specically increased tissue inhibitor of metaloproteinase-1 though interleukin-10 expression in human macrophages〔J〕.Circulation,2004；109:2046-9.

6Iwashinma Y,Katsuya T,Ishikawa K,etal.Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension〔J〕.Hypertension,2004；43:1318-23.

7Pischon T,Girman CJ,Hotamisligil GS,etal.Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men 〔J〕.JAMA,2004；291:1730-37.

8Inoue T,KotooKa N,Morooka T,etal.High molecular weight adiponection as a predictor of long tern clinical outcome in patient with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol,2007；100(4):569-74.

9Hara K,Yamauchi T，Imai Y,etal.Reduced adiponectin level is associated with severity of coronary artery disease〔J〕.Int heart J,2007；48(2):149-53.

10Martin Ventura JL,Blanco Colio LM,Ortega L，etal.NF kappaB activaction and Fas ligand overexpression in blood and plagues of patients with carotid atherosclerosis:potential implication in plaque instability〔J〕.Stroke,2004；35:458-63.

11李建军，李庚山.核因子KB与冠心病关系〔J〕.现代诊断与治疗，2000；11(4)：212-4.

12Morishita R,Sugimoto T,Aoki M,etal.In vivo transfectin of cis element decoy against nuclear factor-kappa B binding site prevents myocardial infarction〔J〕.Nat Med,1997；3(8):894-9.

13Hansen T,Ahlström H,Söderberg S.Visceral adipose tissue,adiponentin levels and insulin resistance are related to atherosclerosis as assessed by whole-body magnetic resonance angiography in an elderly population〔J〕.Atherosclerosis,2009;205(1):163-7.

14Shibata R,Ouchi N,Ito M,etal.Adiponection-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart〔J〕.Nat Med,2004；10:1384-9.

15Manduteanu I,Pirvu Lescum,Gan AM,etal.Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in huamn endothelial cells〔J〕.Biochem Biophysres Commun，2010；391(3):1443-8.

16Burntt MS,Lee CW,Kinnaird TD,etal.The potential role of resistin in atherogene〔J〕. Atherosclerosis,2005；182(2):241-8.

17Silswal N,Sigh AK,Aruna B,etal.Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokimes TNF-2 alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2005；334(4):1092-101.

18Pandian S,Amuthan V,Sukumar P,etal.Plasma CRP level predicts left ventricular function and exercise capacity in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Indian Heart J,2005；57(1):54-7.

19Jung HS,Park KH,Cho YM,etal.Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promote atherosclerosis〔J〕.Cardiovac Res,2006；69(1):76-85.

20Reilly MP,Lehrke M,Wolfe ML,etal.Resistin is an inflammatory mark of atherosclerosis in humans〔J〕.Circulation,2005；111(7):932-9.

21Lubos E,Messow CM,Schnabel R,etal.Resistin acute coronary sydrome and prognosis results from the Atherogene study〔J〕.Atherosclerosis,2007；193(1):121-8.

22Ayari H.Respective roles of cortisol,aldosterone and angiotensin Ⅱ during pathophysiology of atherosclerosis〔J〕.Ann Biol Clin(Raris),2013;71(4):381-8.

23Higuchi K,Nakaoka Y,Shioyama W.Endothelial Gabl deletion accelerates angiotensin Ⅱ-dependent vascular inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice〔J〕.Circ J,2012;76(8):2031-40.

24Chen H,Li D,Mehta JL.Modulation of matrix metalloproteinase-1,its tissue inhibitor,and nuclear factor-kappaB by losartan in hypercholesterolemic rabbits 〔J〕.Cardiovasc Pharmacol,2002；39(3):332-9.

25Rossi A,Natoli G,Takahashi T,etal.Anti-inflammatary cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of IkappaB kinase〔J〕.Nature,2000；403(6765):103-8.