SDF-1/CXCR4与心肌再生研究进展

阚伯红 范英昌

(天津中医药大学第一附属医院针灸研究所,天津 300193)

缺血性心肌病成为全球致死的首要原因，药物治疗对多数病人疗效不佳，如何减少心肌的梗死、增加心肌的再生，成为当今医学研究的热点。非心源性干细胞移植虽然可以改善早期临床症状，但是后期疗效不确定。心脏干细胞具有自我更新、无性系形成和多潜能的特性，它的发现不但证明了心肌的可再生性，而且为心脏损伤的治疗提供了新的契机。如何使沉寂的干细胞快速增殖和分化成有功能的心肌细胞成为今后研究的重点，研究发现基质细胞衍生因子(SDF)-1/基质细胞衍生因子受体(CXCR)对以上过程有重要作用。

1 心脏干细胞的发现及意义

Beltrami等〔1〕人证实心脏中存在心脏干细胞，它们具有自我更新、无性系形成和多潜能的特性，可以分化为心肌、平滑肌和内皮细胞等，这些细胞的存在为心脏修复提供了新的机遇。Quaini等〔2〕通过原位杂交(FISH)分析发现接受女性心脏的男性心脏移植病人移植心脏的心肌细胞、动脉、毛细血管中发现了Y染色体，表明了心脏干细胞的存在，且不局限于心脏，在需要时可以通过迁移方式到达心脏。同时在供者心脏有许多原始未分化Y染色体阴性的细胞。因此Quaini等〔2〕推测，栖息于供者心脏的内源性以及从受者转居的原始干细胞在病理生理条件下能增殖，并且它们的子代细胞具有心脏细胞的特性，在移植后的心肌再生过程起关键作用。如何动员有限的心脏固有干细胞和身体其他部位的心脏干细胞在发生心脏梗死时能够及时准确地迁移和定居到梗死部位、快速增殖和分化、有效修复心肌缺损和改善心功能成为现今研究的热点问题。

2 CXCR4和SDF-1的功能和表达

CXCR4和SDF-1的生理功能包括器官发生、血细胞生成和免疫反应，编码CXCR4的基因突变会导致多种免疫缺陷性疾病，诸如WHIM综合征——疣、低丙球蛋白血症、重复性细菌感染和先天性粒细胞缺乏症〔3〕。SDF-1和CXCR4在胚胎器官发生和引导原始干细胞快速迁移到血管扩张部位中均以互补模式被表达。而缺乏SDF-1或CXCR4大多导致妊娠后期死亡，以及血管形成、心隔膜形成、骨髓发育和B细胞淋巴组织形成缺陷。由于，SDF-1/CXCR4在血管形成和心脏发生中起基础作用，因此，在动脉形成时，SDF-1/CXCR4的损伤导致内皮细胞同化障碍。

CXCR4作为一种最常见的细胞因子受体〔4〕，广泛表达于骨髓造血细胞包括单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和前体细胞〔5〕，近来发现在非造血细胞也有表达，诸如内皮细胞和心肌细胞，它们的功能也不仅局限于白细胞迁移和活化〔6〕。

SDF-1属于CXC趋化因子超家族，有两种亚型：SDF-1α和 SDF-1β，SDF-1α为其主要亚型，且易于被血中的酶降解。SDF-1α最初从骨髓间充质细胞分离得到，广泛表达于多种组织，诸如心、肝、脾和肾等。SDF-1α主要的生物效应诱导基质金属蛋白酶(MMP)和血管形成因子的趋化、黏附、运动和分泌作用，参与骨髓干/前体细胞的募集和滞留，血管的生成。同时，SDF-1也刺激内皮细胞的迁移和血管形成〔5〕。间质细胞和分泌的SDF-1构成了造血干细胞和前体细胞保持生长和分化的细胞龛〔7〕。

3 SDF-1/ CXCR4在心肌再生中的作用

越来越多的证据表明SDF-1/CXCR4对于心脏再生中募集大量干/前体细胞到缺血损伤部位发挥重要作用〔8，9〕。

急性心肌梗死中，SDF-1的过表达引起内源性心脏干细胞的募集，募集的细胞能够去极化，有助于增加心脏收缩功能〔10〕。梗死后2 w，c-kit(+)细胞心脏募集明显增高〔11〕。SDF-1除了上述作用，对心肌组织发挥额外的保护作用。心内释放的SDF-1通过募集干/前体细胞和诱导血管生长因子产生增加血管生成，延长缺氧心肌的存活，减少瘢痕的形成，提高心功能〔12〕。

CXCR4在骨髓间充质干细胞(MSCs)的过表达使外源性MSCs动员到缺血区，增加血管生成和缓和左室重塑的早期症状〔13〕。缺氧预处理心脏干细胞可以增加CXCR4的表达，从而增加心脏干细胞的体外迁移和体内募集到缺血心肌〔14〕。除了募集干/前体细胞归巢作用外，SDF-1和 CXCR4在心肌细胞构成了一个自分泌/旁分泌轴，在预处理和缺氧刺激时活化，募集抗凋亡激酶ERK和 AKT增加抗凋亡，给予缺血/淤血损伤保护作用〔15〕。

4 SDF-1/CXCR4在心肌再生中的应用

SDF-1作为一种重要的干细胞归巢因子，表达量只在心肌梗死发生1 w内上调，很快下降。近年来大量的研究集中在提高SDF- 1(缺血部位)或CXCR4(干/前体细胞)的表达，进而增加干/前体细胞的迁移、增殖和分化。Tang等〔16〕将转染SDF-1的腺病毒注射入梗死心肌组织，可使SDF-1表达量明显增加、c-Kit(+)干细胞增多，减小了梗死面积、左室壁厚度和大血管密度。由于损伤组织和炎症环境中大量炎症趋化因子的快速弥散和激活，SDF-1α很快被降解〔17〕。为了避免上述情况的发生，Segers 等〔18〕开发了一种新的因子——S-SDF-1(S4V)，它对MMP-2和肽链端解酶具有抗性，且能减低SDF-1自身的神经毒性。S4V 和纳米纤维介导的释放增加了干细胞的募集，提高了梗死心肌的功能。考虑心肌梗死后，干细胞募集并修复损伤心肌可能存在一个有限的时间窗，Zhang等〔11〕研发了一种新的结合聚乙二脂的纤维片用于在梗死部位控制SDF-1的释放，从而增加了c-Kit(+)干细胞的募集率，增加潜在的治疗作用。

虽然，关于SDF-1/CXCR4的研究已取得了上述成果，但是也仅仅限于实验研究，在临床应用还未能预见和证实，发现更好更安全的方法以减少SDF-1的降解、增加SDF-1和CXCR4的表达依然是未来的研究重点。

5 参考文献

1Beltrami AP，Barlucchi L，Torella D,etal.Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration〔J〕.Cell，2003；114(6)：763-76.

2Quaini F，Urbanek K，Beltrami AP,etal.Chimerism of the transplanted heart〔J〕.N Engl J Med，2002； 346(1)：5-15.

3Dimmeler S，Zeiher AM，Schneider MD.Unchain my heart：the scientific foundations of cardiac repair〔J〕.J Clin Invest，2005；115(3)：572-83.

4Zlotnik A.Chemokines and cancer〔J〕.Int J Cancer，2006；119(9)：2026-9.

5Kumar S，Choi WT，Dong CZ,etal.SMM-chemokines：a class of unnatural synthetic molecules as chemical probes of chemokine receptor biology and leads for therapeutic development〔J〕.Chem Biol，2006； 13(1)：69-79.

6Salcedo R，Oppenheim JJ.Role of chemokines in angiogenesis：CXCL12/SDF-1 and CXCR4 interaction，a key regulator of endothelial cell responses〔J〕.Microcirculation，2003； 10(3-4)：359-70.

7Sugiyama T，Kohara H，Noda M,etal.Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches〔J〕.Immunity，2006； 25(6)：977-88.

8Penn MS.Importance of the SDF-1:CXCR4 axis in myocardial repair〔J〕.Circ Res，2009； 104(10)：1133-5.

9Tang YL，Zhu W，Cheng M,etal.Hypoxic preconditioning enhances the benefit of cardiac progenitor cell therapy for treatment of myocardial infarction by inducing CXCR4 expression〔J〕.Circ Res，2009；104(10)：1209-16.

10Unzek S，Zhang M，Mal N,etal.SDF-1 recruits cardiac stem cell-like cells that depolarize in vivo〔J〕.Cell Transplant， 2007； 16(9)：879-86.

11Zhang G，Nakamura Y，Wang X,etal.Controlled release of stromal cell-derived factor-1 alpha in situ increases c-kit+ cell homing to the infarcted heart〔J〕.Tissue Eng，2007；13(8)：2063-71.

12Saxena A，Fish JE，White MD,etal.Stromal cell-derived factor-1alpha is cardioprotective after myocardial infarction〔J〕.Circulation,2008；117(17)：2224-31.

13Zhang D，Fan GC，Zhou X,etal.Over-expression of CXCR4 on mesenchymal stem cells augments myoangiogenesis in the infarcted myocardium〔J〕.J Mol Cell Cardiol，2008；44(2)：281-92.

14Tang YL，Zhu W，Cheng M,etal.Hypoxic preconditioning enhances the benefit of cardiac progenitor cell therapy for treatment of myocardial infarction by inducing CXCR4 expression〔J〕.Circ Res,2009;104(10)：1209-16.

15Hu X，Dai S，Wu WJ,etal.Stromal cell derived factor-1 alpha confers protection against myocardial ischemia/reperfusion injury：role of the cardiac stromal cell derived factor-1alpha CXCR4 axis〔J〕.Circulation，2007 ;116(6)：654-63.

16Tang J，Wang J，Song H,etal.Adenovirus-mediated stromal cell-derived factor-1 alpha gene transfer improves cardiac structure and function after experimental myocardial infarction through angiogenic and antifibrotic actions〔J〕.Mol Biol Rep，2010；37(4)：1957-69.

17Penn MS.Importance of the SDF-1:CXCR4 axis in myocardial repair〔J〕.Circ Res，2009；104(10)：1133-5.

18Segers VF，Tokunou T，Higgins LJ,etal.Local delivery of protease-resistant stromal cell derived factor-1 for stem cell recruitment after myocardial infarction〔J〕.Circulation，2007；116(15)：1683-92.