婴儿早期呼吸道病毒感染与儿童期支气管哮喘的关系

张国兰 秦先明 王彩霞

（山东省荣成市石岛人民医院儿科，264309）

婴儿早期呼吸道病毒感染与儿童期支气管哮喘的关系

张国兰 秦先明 王彩霞

（山东省荣成市石岛人民医院儿科，264309）

支气管哮喘是儿童时期的常见病，其病因尚未完全清楚，目前的研究多认为本病是呼吸道局部的慢性炎症，而婴儿早期的呼吸道病毒感染被认为与这种慢性炎症和呼吸道功能失调密切相关。本文总结了近年来的相关研究，就婴儿早期呼吸道病毒感染与儿童期支气管哮喘的关系做一综述。

呼吸道合胞病毒；鼻病毒；基因；哮喘；毛细支气管炎

支气管哮喘是一组有可逆性、复发性呼吸道梗阻症状的综合征，其病因目前认为是呼吸道局部的慢性炎症，表现为支气管对各种刺激的高反应性，临床常见反复的喷嚏和咳嗽。美国肺脏协会的肺脏疾病数据（2006年）显示，2003年美国＜18岁的儿童哮喘患者约有620万人，其中130万患者＜5岁；并且在＜15岁的住院治疗患者中，哮喘急性发作是导致其住院治疗的第3大病因。在已患有哮喘的儿童中，呼吸道病毒感染是导致喷嚏症状的重要原因[1]。近年来，关于婴儿早期呼吸道病毒感染与后期的呼吸道功能失调和支气管哮喘关系的研究较多，其中对呼吸道合胞病毒的作用报道较多[2]，随着研究的深入，对鼻病毒的研究也越来越多[3]。笔者现将婴儿早期呼吸道病毒感染与儿童期支气管哮喘的关系做一简要综述。报告如下。

1 病毒性毛细支气管炎的流行病学调查

1.1 呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）RSV是导致婴儿喷嚏症状的主要原因，约70%的婴儿在1岁之前感染过RSV，绝大部分婴儿在2岁之前至少感染过1次RSV[4]。在20%～30%的婴儿中，RSV是导致下呼吸道严重感染的典型病原体，如毛细支气管炎。在美国，毛细支气管炎是婴儿下呼吸道感染住院治疗的主要病因[4]。

1.2 鼻病毒（Rhinovirus, RV） 直至最近几年，鼻病毒导致的毛细支气管炎才被人们广泛认识。因为鼻病毒是导致普通感冒的病原体，所以，以往多认为其能引起上呼吸道感染，但是随着研究的深入，已经证实其能引起下呼吸道感染，并且是毛细支气管炎（甚至是支气管哮喘）的病因，其致病率与RSV相似[6]。

2 呼吸道病毒感染后的免疫改变与支气管哮喘的关系

很多学者从不同方面进行了婴儿早期呼吸道病毒感染与以后的支气管哮喘关系的研究。出生＜10 d的雪貂感染RSV 4～8周后，出现了呼吸道平滑肌神经支配的改变，即胆碱能神经纤维对刺激的反应增强，这种改变在24周时得到恢复；但是通过非肾上腺素能-非胆碱能纤维支配的支气管皮滑肌松弛反应在24周后仍没有恢复。因此，笔者认为，在呼吸道正常调节机制的建立过程中，病毒感染介导的呼吸道免疫损伤具有深远影响[7]。

另外一项关于RSV感染的大鼠模型研究表明，虽然7 d后RSV在大鼠的肺脏被清除，但是其导致的慢性炎症过程（淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润等改变）在第154天时仍然存在，同时有证据表明，气道的高反应性在第154天时也存在[8]。

免疫细胞水平对病毒感染的反应也具有时间依赖性，有人将出生＜7 d的大鼠感染RSV，12周时发现，当再次接触RSV后，大鼠表现为明显的Th2反应，而那些在出生后第4周和第8周才感染RSV的青年大鼠则没有出现类似反应[9]。另外，关于人类的几项研究提示，RSV感染后引起的T细胞记忆可能影响到以后对再次感染和其他病毒感染的免疫反应[10]。

3 临床资料

3.1 环境因素 暴露于烟草环境中是已知的危险因素之一，能够增加毛细支气管炎的易感性和严重性。研究显示，有被动吸烟史的婴儿较对照组婴儿的毛细支气管炎发病率明显升高，有RSV感染者

病情更加严重[11,12]。

3.2 临床过程 有急性毛细支气管炎住院史的患者，以后发生喷嚏和哮喘的几率会升高，并且随着时间推移逐渐下降，在一项长达3.5年的前瞻性研究中，81例患有急性毛细支气管炎住院史的儿童在随后的几年中，69%发生过下呼吸道症状[13]。因此，即便是在考虑了过敏性疾病和哮喘家族史的基础上，婴儿早期RSV感染的毛细支气管炎仍是将来发生喷嚏和哮喘症状的危险因素，而且有过RSV感染的儿童过敏性疾病的发生率也较正常儿童高[14]。另外一些在年长儿和青年的研究中未能证实RSV感染和哮喘的关系[15]。

3.3 治疗和预防 从以上的研究不难看出，人们在试图证实一个时期，在这段时间内的呼吸道病毒感染可能导致以后的过敏症状和支气管哮喘；另外，通过适当的治疗或预防延迟了呼吸道的病毒感染，能否降低喷嚏和支气管哮喘的发病率呢？三氮唑核苷（ribavirin）是广谱的抗病毒药，除具有抑制RSV特异性IgE产生的作用外，并未能显著改善RSV感染毛细支气管炎患儿的病情和病程[16]。因此，除了能部分改善患儿呼吸道梗阻症状外，研究并未能证实应用了三氮唑核苷的RSV感染患者，在以后的呼吸道或肺脏疾病的发生率上，与未应用三氮唑核苷患者之间的区别。

目前，尚没有正式的能够预防RSV感染的疫苗应用于临床，但是，RSV免疫球蛋白作为一种被动免疫措施得到了较多应用，能够缩短患者的住院时间[17]。

一项多中心前瞻性研究表明，193例早产儿在他们的第一个RSV感染季节里应用了RSV特异性抗体（治疗组），与231例未应用RSV特异性抗体的早产儿相比，在第12个月时，治疗组发生复发性喷嚏的风险降低了64%，并且将来呼吸道疾病的患病率也显著降低[18]。

4 总结和展望

综上所述，除了早期预防呼吸道病毒感染外，改变病毒感染初期的免疫反应过程，将是治疗复发性呼吸道疾病和支气管哮喘的重要措施。一种新型的RSV单克隆抗体已经在鼠类模型中试验，结果显示，其能够降低呼吸道的梗阻症状和预防气道高反应性[19]。预计在未来，新型病毒疫苗（抗RSV、RV等）的发展前景将非常广阔。

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1672-7185（2014）07-0021-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.07.014

2013-10-24）

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