昆虫烟碱乙酰胆碱受体激动剂在犬猫的应用

师志海，王文佳，马文涛，兰亚莉，蔺 萍

（1.河南省农业科学院畜牧兽医研究所，河南 郑州 450008；2.河南省动物卫生监督所，河南 郑州 450002）

跳蚤是犬猫最重要最常见的体表寄生虫，其中以猫最为广泛，如猫栉首蚤。跳蚤吸食动物血液，导致动物贫血并可能造成过敏性皮炎；同时，它也是一些病原体的携带者，如立克次体和巴尔通体；另外，跳蚤还是犬复孔绦虫的中间宿主，该绦虫为犬猫常见的肠道绦虫，偶尔也可感染人。

昆虫烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）激动剂是控制跳蚤的新型杀虫剂，能安全有效地杀灭跳蚤。目前，尚无此类杀虫剂同其他杀虫剂（如氨基甲酸酯类、有机磷酸酯类或拟除虫菊酯类）有交叉耐药的报道。烟碱样化合物吡虫啉、烯啶虫胺和呋虫胺等新烟碱类杀虫药能够迅速地杀灭跳蚤，在兽医临床和农业生产方面得到了认可。多杀菌素是两种天然大环内酯物的混合物，主要作为nAChR激动剂使用[1]。

1 nA C hR

昆虫的nAChR分布广泛，主要分布在中枢神经系统（central nervous system，CNS），它们主要负责快速突触传递，同时也是杀虫剂的重要作用靶标。哺乳动物CNS兴奋传递的主要递质是谷氨酸，而昆虫CNS兴奋传递的主要递质则是乙酰胆碱。这就预示了nAChR可以作为杀虫剂的选择靶标。

2 新烟碱类

新烟碱类杀虫剂用在农作物上可有效地防治刺吸式害虫，其中一些在兽医临床上用来防治犬猫跳蚤，其中包括吡虫啉，烯啶虫胺，啶虫脒，噻虫啉，噻虫嗪，噻虫胺和呋虫胺。根据不同的化学结构，新烟碱类杀虫剂又可分为3代：第一代，如吡虫啉，烯啶虫胺；第二代，如噻虫嗪和噻虫胺；第三代，如呋虫胺。

2.1 新烟碱类杀虫剂对动物的安全性 新烟碱类杀虫剂对昆虫的nAChR具有高亲和力，毒性较高，而对脊椎动物的nAChR亲和力弱，毒性较低。新烟碱类杀虫剂对脊椎动物外围（肌肉）nAChR的α1γα 1δβ1亚基和一些神经元亚基[α3β2（和/或β4）α5，α4β2，和α7]很少或没有结合位点。新烟碱类杀虫剂结构的细微改变对脊椎动物nAChR的选择性就不同。Tomizawa等比较了吡虫啉、烯啶虫胺和呋虫胺分别对昆虫和脊椎动物α4β2烟碱受体的IC50值，依次为4.6 nM和2 600 nM，14 nM和49 000 nM，900 nM和＞100 000 nM；由此得知，新烟碱类杀虫剂对脊椎动物是十分安全的[2]。

2.2 作用机理 新烟碱类杀虫剂与nAChR结合，能打开非选择性的阳离子通道，导致大量Na+/Ca2+流入细胞膜，大量K+流出细胞膜，从而破坏细胞膜电压的平衡。同时还能够使流入的Na+比流出的K+多，导致细胞膜去极化。而乙酰胆碱酯酶不能使新烟碱类杀虫剂失活，结果导致昆虫神经元持续去极化，最后昆虫麻痹致死。

2.3 治疗作用

2.3.1 吡虫啉 吡虫啉对吸血昆虫有强效，能快速杀灭犬猫身上的成蚤且能在虫体产卵前破坏其生命周期。给4周龄以上的犬猫局部使用吡虫啉即能很好地杀灭寄生虫，8 h内大约就有96%的成蚤被杀灭，12 h内即可遍布皮肤表面并渗透入表皮，它能储存在皮肤表面的疏水脂质层并缓慢释放，药效可长达34 d[3]。犬猫可局部外用吡虫啉，不能内服全身吸收，其在犬猫体内的药动学特征尚不明确。

吡虫啉还可与苄氯菊脂联合应用来驱除和杀灭犬身上的蜱虫；与莫昔克丁联合应用可防治犬心丝虫病，还可治疗和防治犬猫体内的胃肠道线虫和螨。

2.3.2 烯啶虫胺 相对于氟虫腈（GABA-氯离子通道阻滞剂，GABA为γ-氨基丁酸）、吡虫啉、司拉克丁（大环内酯类）、赛灭磷（有机磷酸酯），烯啶虫胺能快速杀灭犬猫体表的跳蚤。烯啶虫胺给药3 h即对跳蚤有99%以上的抑制率，给药8 h能100%杀灭犬猫体表的跳蚤[4]。

内服烯啶虫胺（按体重1 mg/kg）能短期内控制犬猫体表的跳蚤，给药30 min后跳蚤即开始减少，一次给药对动物的保护期为1～2 d[5]。

烯啶虫胺由于具有高亲脂性，往往在动物喂食后给药，以增加胆汁分泌来溶解药物，促进胃肠道对药物的吸收。该药物在犬体内1.21 h，猫体内0.63 h能达到最大血药浓度，分别为4.8 μg/mL、4.3 μg/mL。在犬猫体内的血浆消除半衰期分别为2.8 h和7.7 h。烯啶虫胺在肝脏里相互结合发生羟基化作用，结合后的烯啶虫胺经尿液排出，不会残留在机体组织内。烯啶虫胺给药48 h后，其代谢产物即能在犬猫体内完全经尿排出[6]。故单独使用烯啶虫胺，48 h后就无法再保护动物。临床上往往将烯啶虫胺与氯芬奴隆（寄生虫生长抑制剂）联合使用来防治寄生虫病。

2.3.3 呋虫胺 呋虫胺颗粒剂比吡虫啉的杀虫作用稍快，6 h内杀灭96%的蚤类，12 h内杀灭100%蚤类。呋虫胺喷雾剂和颗粒剂对幼虫的残效均为44 d，对成虫的残效分别为16 d和23 d[7]。呋虫胺与苄氯菊脂（杀灭蜱虫）合用能杀灭犬寄生虫，与吡丙醚（昆虫生长调节剂，杀灭幼虫）合用杀灭猫寄生虫。这些药物的联合应用能有效地阻断跳蚤的生命周期，包括幼虫和成虫，预防跳蚤再次侵袭。呋虫胺在犬猫体内的药动学还尚不清楚。

3 多杀菌素

多杀菌素是从土壤放线菌（Saccharopolyspora spinosa）中分离提取，是两种天然大环内酯类化合物（spinosyn A和spinosyn D）的混合物，不是新烟碱类杀虫剂。多杀菌素对昆虫有毒性，但对动物却十分安全。Millar等研究了内服多杀菌素对小鼠和蜜蜂的LD50值，分别为5 000 mg/kg和0.06 μg/只，表明多杀菌素和新烟碱类杀虫剂一样，都能优先结合无脊椎动物的nAChR[8]。

3.1 作用机制 多杀菌素首先结合昆虫的nAChR，激发中枢神经细胞，使神经细胞过度兴奋，最后致使昆虫的CNS破坏，造成不自觉地肌肉收缩和震颤。多杀菌素长期诱导神经细胞兴奋，造成神经肌肉疲劳，导致中风，这种作用与新烟碱类杀虫剂类似。

3.2 药动学 多杀菌素在动物体内的代谢主要是直接与谷胱甘肽结合，或者多杀菌素A和D脱甲基后与谷胱甘肽结合；与半胱氨酸结合也是多杀菌素A和D代谢的一部分。多杀菌素A以结合物的形式经粪便和尿排除，而多杀菌素D则是以原形经粪便和尿排出。

将多杀菌素和湿粮一同喂饲犬，血药浓度达峰值的剂量和时间，多杀菌素A和D分别为2.5 μg/mL、2 h和0.5 μg/mL、3 h。多杀菌素在犬体内的血浆半衰期大约为10 d，这说明对犬有较长的杀虫作用。

3.3 治疗作用 在兽医临床上，FDA也批准多杀菌素内服用于治疗犬跳蚤。内服多杀菌素30 mg/kg，每月1次，能持续控制栉头蚤[8]。内服多杀菌素咀嚼片，每月1次，能有效控制犬寄生虫，但FDA还没有批准多杀菌素用于猫。

4 昆虫nA C hR激动剂的不良反应

上述三种新烟碱类杀虫剂和多杀菌素对昆虫的nAChR亲和力高，而对脊椎动物的nAChR亲和力低，应用于犬猫既高效又安全。但过量使用nAChR激动剂可导致犬猫呕吐，在推荐剂量下使用，则未见明显的慢性不良反应。据FDA药品不良反应监测体系报道，与单独使用伊维菌素治疗犬蠕形螨相比，联合使用多杀菌素和高剂量伊维菌素（0.4～0.6mg/kg体重），可增加伊维菌素中毒的机会。多杀菌素为大环内酯类化合物，和其他同类物质大剂量联合使用时，也会加重药物的不良反应，它们之间的潜在相互作用还需进一步的研究。

5 昆虫nA C hR激动剂对环境的影响

昆虫nAChR激动剂吡虫啉、噻虫胺和多杀菌素已批准用于农作物病虫害防治，但在欧洲，向日葵作物使用吡虫啉是否能引起蜜蜂蜂群下降还存在争议。新烟碱类杀虫剂的亚致死剂量可能对蜜蜂造成危害，但事实上，蜜蜂更容易达到亚致死剂量。当其达到亚致死剂量时，蜜蜂的觅食活动就会严重减少，并且还会明显妨碍蜜蜂进入蜂巢。新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的这些不良作用，可能会使蜜蜂在运动、协调、方向和学习方面产生困难[9]。在兽医临床上使用昆虫nAChR激动剂还没有出现重大问题。

6 小结

nAChR是新烟碱类杀虫剂和多杀菌素的重要作用靶点，由于nAChR激动剂对昆虫的nAChR有高亲和力，而对脊椎动物的nAChR亲和力低，在兽医临床上已广泛用于寄生虫病的防治。新烟碱类杀虫剂和多杀菌素，既能快速高效地杀灭犬猫寄生虫，有效地控制过敏性皮炎和人畜共患疾病，又对动物十分安全，必将成为兽医临床应用上的重要杀虫剂。

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