Graves病患者细胞因子水平的变化

熊晓亮 白金锡 刘 颖 罗云霄

(吉林大学第二医院核医学科，吉林 长春 130041)

Graves病(GD)是一种伴甲状腺激素(TH)分泌增多的器官特异性自身免疫病，属自身免疫性甲状腺疾病的一种特殊类型，具有一定的遗传倾向，是复杂的多基因疾病。细胞因子(Cytokine)是由细胞分泌的一组具有调节活性的、可溶性低分子量蛋白物质，通过自分泌、旁分泌、内分泌效应发挥调节免疫、组织损伤、促进细胞生长、组织修复等多种功能。T细胞是人体重要免疫细胞，可以分泌细胞因子，根据其分泌的细胞因子的类型的不同，目前主要可分为辅助性T细胞(Th1)、Th2、Th17细胞等。多种自身免疫性疾病的发生、发展与人体的免疫细胞及细胞因子失衡密切相关。本文分别阐述几种不同类型的T细胞分泌的细胞因子与GD的关系。

1 肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-8

TNF-α、IL-8是Th1型细胞因子，通过与受体结合后，发挥多种生物学效应。多项研究中显示了TNF-α、IL-8在自身免疫性疾病中表达异常，在GD患者中，同样存在着异常的表达。于建华等〔1〕报道，GD患者血清TNF-α表达高于正常对照组，王琛等〔2〕发现，GD患者血清IL-8水平高于正常对照组，在随后的研究中进一步证实了上述结果；从而说明了在GD的发生过程中有TNF-α、IL-8的参与，GD的病程中可能存在免疫失衡。刘超等〔3〕研究发现，GD患者应用抗甲状腺药物治疗前后，TNF-α都明显高于正常对照组，但随着治疗时间的延长，血清三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平逐渐下降，TNF-α也逐渐降低；随访至用药6个月时，患者血清FT3、FT4水平恢复正常，而血清TNF-α仍高于正常对照组，但较治疗前降低。一组应用131I治疗的GD患者中，治疗前TNF-α高于正常对照组，治疗后6～8个月，缓解组TNF-α与正常对照组无差异〔4〕。无论是经过抗甲状腺药物治疗或经过131I治疗后，病情缓解越明显，TNF-α下降程度越大，在经过抗甲状腺药物治疗6个月，血清甲状腺素水平恢复正常，患者无甲亢症状，但仍有TNF-α异常高表达，推测可能是由于血清细胞因子的变化滞后于临床症状的缓解，同时可能预示着有必要进一步应用药物干预治疗。刘颖等〔5〕2009年报道：GD初发组和复发组的IL-8水平高于正常对照组，初发组在给予131I治疗后，随着观察时间的增长及症状的好转，IL-8水平逐渐降低，在治疗后6个月，血清FT3、FT4水平恢复正常，但IL-8的水平仍高于正常对照组。而观察18个月后，血清FT3、FT4、IL-8水平与正常对照组无差异。进一步提示了细胞因子的变化滞后于临床症状的情况，GD患者经过治疗后TNF-α、IL-8水平与正常对照组无差异，推测TNF-α及IL-8可以作为疗效评价、GD的“痊愈”状态以及临床用药终点的指标。

2 IL-6

IL-6由Th2型T细胞产生，是Th2型细胞因子之一，这类细胞因子主要参与机体的体液免疫，与抗体的产生关系密切。IL-6的主要功能是刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能，是自身免疫疾病中的重要细胞因子。既往的研究认为,GD是Th1型细胞及细胞因子为主导的自身免疫性疾病，随着研究的深入，逐渐发现Th2型细胞因子在GD的发病中发挥着重要作用。关于GD与IL-6关系的研究〔2,6〕显示，初发GD患者，血清IL-6水平升高，其差异与正常对照组有统计学意义，随着GD的好转，IL-6逐渐降低。董吉祥等〔7〕研究显示，给予抗甲状腺药物治疗1个月左右，GD症状体征明显好转,甲状腺功能正常或接近正常的GD患者，血清IL-6水平较治疗前降低，但仍高于正常对照组，给予药物治疗4～6个月病情缓解的患者IL-6水平基本恢复正常〔8〕。邹建文等〔9〕报道同样证实了GD缓解组IL-6水平与正常对照组无统计学差异。说明IL-6参与了GD的发生及发展，IL-6与自身抗体的产生密切相关，推测IL-6是否刺激了促甲状腺素受体抗体(TRAb)的产生。

131I作为治疗GD的另一种常用方法，已有研究提出〔10〕，经过131I治疗后，GD缓解组IL-6水平降低，而治疗1年后临床治愈的GD患者IL-6水平恢复正常。推测IL-6可以联合甲状腺素作为评价GD治疗疗效的指标，IL-6水平愈接近正常对照组，GD症状缓解愈明显。

有研究显示〔3,7,8〕，初发未治的GD患者与正常对照组比较，代表Th2型细胞因子的IL-6变化幅度更明显，在关于两组细胞因子“漂移”的研究〔11〕中同样发现，在GD发病过程中，Th2型细胞因子占主导。也有研究显示〔7〕代表Th1型细胞因子的TNF-α变化更为明显。这也说明，GD是多种因素参与的自身免疫性疾病，各种因素之间相互影响，相互制约，由于GD监测的阶段不同，表现出不同的细胞因子占主导地位。大量文献表明〔9,12〕，GD缓解组患者的血清IL-6水平与正常对照组无统计学差异，而血清TNF-α的水平仍与正常对照组有统计学差异，推测以IL-6为代表的Th2型细胞因子的水平可能预示着治疗的有效性，而以TNF-α为代表的Th1型细胞因子的水平则可能决定了GD用药时间的长短。由于GD患者疗程长，病情易反复，在GD的治疗及随访中，检测甲状腺激素水平的同时可以同时检测部分Th1型细胞因子的水平，来决定是否为临床用药的终点。

3 IL-17

IL-17主要由CD4+T细胞所产生，是Th17细胞分泌的特征性细胞因子，按照白细胞介素的排列顺序位于第17位，是体内重要的促炎因子。其在局部组织炎症中的作用主要是通过诱导细胞释放前炎症因子及动员中性粒细胞的细胞因子而发挥作用。多项研究显示， IL-17与自身免疫性疾病密切相关〔13 〕，在GD中发现了IL-17的异常表达。王玫等〔14〕研究发现，在初诊的GD患者外周血清中IL-17高于正常对照组，给予治疗的GD患者〔7〕随着症状和血清甲状腺素水平恢复正常，IL-17水平逐渐降低，并接近正常对照组，说明在GD的发生、发展过程中有IL-17的参与。另一篇关于GD131I治疗报道〔15〕，在治疗初始、治疗1个月、3个月，IL-17逐渐降低，但仍高于正常对照组，并与血清FT3、FT4水平正相关，与促甲状腺素(TSH)水平负相关。由于此项研究随访时间较短，未监测到IL-17的长期变化情况，但仍可以推测其在GD治疗及病情评估中的指示作用。Li等〔16〕研究显示，未经治疗的甲亢组、难治性甲亢组的血清IL-17水平均高于正常，且难治性甲亢患者IL-17水平最高，进一步说明了血清IL-17的表达水平与GD的严重程度呈正相关，IL-17水平愈高，其治疗周期可能愈长。关于IL-17水平与GD严重程度的观察较少，仍需进一步研究验证。

4 IL-21

IL-21是在2000年被命名的IL家族成员之一，属于IL-2超家族成员，与IL-2、IL-15等结构相似。激活的CD4+T细胞、Th17细胞可以分泌IL-21，IL-21与受体结合后，发挥生物学效应。可以调节T细胞、B细胞增殖、分化，增强自然杀伤(NK)细胞的杀伤作用。目前研究发现，在类风湿关节炎〔13〕、系统性红斑狼疮〔17〕等自身免疫性疾病中，有IL-21的异常表达，提示了IL-21参与了自身免疫性疾病的发病过程。Zhang等〔18〕研究发现，GD初发组和复发组患者血清IL-21水平均高于正常，治疗后，IL-21水平下降；同时发现伴甲状腺肿大的GD患者血清IL-21水平高于非甲状腺肿大的GD患者。Jia等〔19〕同样证实了IL-21在GD患者中有高表达。Zhang等〔20〕研究显示，IL-21的基因型之一rs221903在GD患者中高于正常对照组，并在一项关于白种人的队列研究中发现，IL-21基因型之一的rs2069736与GD密切相关，说明IL-21作为自身免疫性疾病表达异常的细胞因子之一，在GD中同样存在着异常的变化。目前，有关GD与IL-21的研究尚少，其在GD的发生、发展过程中的信号传导通路、作用机制尚不明确，有待进一步研究。

GD为多种免疫细胞及细胞因子参与的复杂的免疫过程，发病后人体从免疫平衡进入免疫失衡，导致人体Th1型细胞因子、Th2型细胞因子、IL-17、IL-21等多种细胞因子表达异常，随着治疗干预，再次达到免疫平衡，从而达到治疗终点——临床治愈。无论经过抗甲状腺药物治疗或者131I治疗，都可引起细胞因子的动态变化。各种细胞因子间的相互作用及联系有待进一步研究。

5 参考文献

1于建华，侯媛媛，梁秀利，等.Graves'病患者血TNF RIA〔J〕.放射免疫学杂志，1996；9(6):356.

2王 琛，何 岚，郭 辉，等.Graves病患者血清IL-6和IL-8水平的研究〔J〕.西安医科大学学报，2000；21(4):325-7.

3刘 超，刘翠萍，覃又文，等.Graves病患者治疗前后血清TNF-α和IL-6的动态变化〔J〕.放射免疫学杂志，2000；13(1):13-4.

4李方都，袁济民，魏仲家，等.131I治疗Graves病血清sFas、TNF-α和sTNFR2水平的观察〔J〕.中华放射医学与防护杂志，2005；25(5):447-8.

5刘 颖，赵令君，潘春枝，等.Graves病患者131I治疗前后血清IL-8水平的变化及相关研究〔J〕.标记免疫分析与临床,2009；16(6):346-50.

6陶 鸿，沈 冬，张 瑜.Graves病患者IL-17、IL-6、IFN-γ水平检测及意义〔J〕.山东医药，2009；49(47):83-4.

7董吉祥，谢 莹，汪 寅，等.Graves病患者外周血IL-6、TNF-α水平表达的变化及意义〔J〕.中国免疫学杂志，2006；22(4):378-80.

8梁 驰，何凤屏，曾建业，等.Grave，s病患者血清中IFN-α、TNF-γ和IL-6的变化〔J〕.广西医学，2008；30(8):1146-8.

9邹建文，李卫国.Grave's病患者血清IFN-γ、IL-2及IL-6的动态观察〔J〕.放射免疫学杂志，2006；19(3 )：183-5.

10张金山，邓咏梅，李 敏，等.Graves病131I治疗前后血清白介素-2、6的变化及意义〔J〕.实用医学杂志，2009；25(2)：220-1.

11张金华，冯玉欣，赵艳艳，等.Th1/Th2型细胞因子失衡与Graves病相关性研究〔J〕.临床合理用药，2010；3(9)：39-40.

12刘 阳，张力心，刘九惠.50例Graves病患者血清IL-6和IFN-γ含量分析与临床意义〔J〕.中国现代药物应用，2009;3(9)：97.

13孙 晔，刘秀梅.类风湿关节炎患者血清IL-17、IL-21水平检测及其意义的研究〔J〕.中国医疗前沿，2011;6(9)：7-9.

14王 玫，任 安，孔艳华，等.Graves病患者外周血Th17细胞的变化及意义〔J〕.安徽医科大学学报，2013;48(6) :682-4.

15马学芹，于世鹏.初发Graves 病患者131I治疗前后IL-23/Th17轴相关因子水平的变化及意义〔J〕.中国免疫学杂志，2013;29(7):733-5.

16Li JR，Hong FY，Zeng JY,etal.Functional interleukin-17 receptor a are present in the thyroid gland in intractable Graves disease〔J〕.Cell Immunol，2013;281(1):85-90.

17李芳芳，朱 芸，李 明，等.系统性红斑狼疮患者Th17相关细胞因子IL-17、IL-21表达的临床研究〔J〕.中国社区医师(医学专业)，2012;14(8)：148-9.

18Zhang J，Zeng H，Ren M,etal.Interleukin-21 is associated with disease activity in patients with Graves' disease〔J〕.Endocrine,2013〔Epub ahead of print〕.

19Jia HY,Zhang ZG，Gu XJ，etal.Association between interleukin 21 and Graves'disease〔J〕.Genet Mol Res,2011;10 (4):3338-46.

20Zhang J,Xiao WX,Zhu YF,etal.Polymorphisms of interleukin-21 and interleukin-21-receptor genes confer risk for autoimmune thyroid diseases〔J〕.BMC Endocrine Disorders,2013;13(1):26.