动脉粥样硬化的相关基因学研究进展

王英波 李 岩 郑 杨

(吉林大学第一医院心血管诊疗中心，吉林 长春 130021)

动脉粥样硬化(AS)是一种具有遗传易感性、多基因遗传的复杂疾病，目前与冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)发生相关的基因还未完全阐明。一些与AS发生具有相关性的基因，如PI3K和PTEN基因，从基因水平调控AS发生的关键环节，AS的基因学研究已经逐渐成为近年来研究的热点。

1 PI3K基因

1.1PI3K的结构和功能 PI3K家族是作为一种催化酶系，根据其结构、功能和底物专一性的不同分为I型、Ⅱ型、Ⅲ型三种亚型，其主要作用是通过参与调控磷脂代谢途径以及磷脂源信使分子的产生等重要环节，将磷脂酰肌醇磷酸化成肌醇脂类物质，而其具有第二信使特征。其中最广泛研究的是I型PI3K。

Ⅰ型PI3K的结构是异二聚体，由一个催化亚基和一个调节亚基组成。PI3K可通过两种方式被激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，改变其异二聚体构象，另一种是通过与Ras和p110直接结合〔1〕，激活后可催化产生PIP3，PIP3与具有PH结构域的磷脂酰肌醇依赖的激酶-1 (PDK1)和蛋白激酶B(B，Akt)结合，PDK1磷酸化Akt的Thr308，使Akt转位于细胞膜，催化下游分子，影响进一步的反应〔2，3〕。

1.2PI3K与动脉粥样硬化 脂类衍生物是动脉粥样硬化相关细胞的重要调控分子，而PI3K是催化具有第二信使特征的脂类衍生物生成的重要调控酶。动脉粥样硬化形成的初始步骤是血管内皮细胞的损伤，PI3K-Akt信号通路的调控直接影响动脉粥样硬化病理进程，其激活后，可以抑制血管内皮细胞中组织因子的表达。

动脉粥样硬化的发生发展与血管平滑肌细胞紧密相关。人类血管平滑肌细胞异常增殖和迁移导致动脉内膜的增厚，这是动脉粥样硬化发生发展过程中的一个重要阶段〔4〕。PI3K通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞凋亡影响动脉粥样硬化，抑制PI3K活性可抑制血管平滑肌细胞的迁移〔5，6〕。PI3K通过减弱纤维帽中的血管平滑肌细胞的凋亡来抑制斑块的不稳定性，进而减轻动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化的发病基础是脂质在大的动脉中的聚集，单核细胞穿过内皮进入到内膜并增殖，转化为巨噬细胞，巨噬细胞的大胞饮作用能够胞饮脂质，进而形成巨噬泡沫细胞〔7〕。PI3K/Akt信号途径是单核细胞促动脉粥样硬化的分子基础，PI3K抑制剂LY294002抑制了泡沫细胞的形成〔8，9〕。

动脉粥样硬化斑块的破裂，血小板聚集反应，导致了心梗的发生〔10〕。PI3K可以降低血小板的黏附〔11，12〕，研究发现PI3K参与了Gal-8信号途径对血小板的激活引发的血栓形成和炎症反应，进而影响动脉粥样硬化〔13〕。

2 PTEN基因

2.1PTEN基因的结构和功能 PTEN基因的生物学功能是一种脂质磷酸酶，共编码403个氨基酸，具有两个主要的功能区域：起催化酶促作用的磷酸酶区域和C2区域。其效应位点位于细胞质和质膜，而最有效力的功能就是反向调节原致癌效应蛋白AKT。AKT的激活引发一些细胞功能的改变，包括细胞生长、迁移、分化、细胞和组织大小调控、新陈代谢等〔14〕。

2.2PTEN基因与动脉粥样硬化 动脉内皮损伤是动脉粥样硬化早期形成的始动环节〔15〕，可以导致内皮细胞表面粘附性发生改变，细胞间黏附分子(ICAM-1)及血管细胞黏附分子(VCAM-1)等黏附分子的表达增加并促进单核细胞黏附。已有研究表明VCAM-l和ICAM-1在动脉粥样硬化斑块中的表达明显增高，并且参与了白细胞的黏附〔13，14〕。

一些与AS发生相关的基因，从基因水平上调控着AS发生的关键环节，而PTEN是近来研究的热点。PTEN是1997年发现的首个具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制基因，具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性。近年研究发现PTEN在动脉粥样硬化、心肌肥大等疾病中发挥着重要作用。有研究表明PTEN能通过负性调控中性粒细胞的趋化作用来减轻受损部位的炎性反应〔15〕。此外，血管平滑肌细胞的迁移和增殖与动脉粥样硬化、冠脉支架植入术后再狭窄等心血管系统疾病密切相关。国外学者发现PTEN能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移以及存活，进一步研究发现PTEN能够显著抑制机体损伤后血管平滑肌细胞向伤口的迁移，从而延缓动脉粥样硬化形成的进程〔16〕。其机制在于PTEN可作用于上游的一些重要增殖信号转导通路，激活通路中的关键酶(如磷酸肌醇依赖性激酶)后，通过调控信号通路诱导细胞凋亡和中层细胞增生来抑制平滑肌细胞内膜增生。综上，大量证据表明PTEN与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。

3 小结与展望

各种基于对AS的发病机制及影响因素的研究，目的在于更好地为临床治疗提供理论基础，而基因治疗作为目前是AS的崭新领域，针对调控特异性基因，靶向性的治疗AS，成为了AS新的治疗方向。通过进一步的实验研究，找出更多的影响动脉粥样硬化发生发展的基因，为AS的发病机理以及临床治疗提高更新的理论依据和研究靶点。

4 参考文献

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4Choi KH，Kim JE，Song NR，etal.Phosphoinositide 3-kinase is a novel target of piceatannol for inhibiting PDGF-BB-induced proliferation and migration in human aortic smooth muscle cells〔J〕.Cardiovasc Res，2010；85(4)：836-44.

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