狼疮性肾炎治疗方案的进展

苑克晶 孙珉丹

(吉林大学白求恩第一医院肾病科，吉林 长春 130012)

系统性红斑狼疮(SLE)是多系统受累的自身免疫性结缔组织病。其临床表现多样，肾脏为最常见的受累脏器，即为狼疮性肾炎(LN)。LN是导致继发性肾脏损害的重要病因，是影响SLE预后的重要因素之一。部分LN随病程的延长可进展至终末期肾脏病。随着新型免疫抑制剂用于LN的治疗及治疗方案的改进及非药物疗法如免疫吸附、干细胞或肾脏移植等治疗手段的发展，LN患者的肾功能保护及生存质量均显著提高。

1 LN的病因、发病机制及其诊断

目前研究尚未完全阐明LN的病因及其发病机制，但认为淋巴细胞异常活化导致免疫功能紊乱在其发生和发展中有重要意义。确诊为SLE的同时合并存在如下条件之一：(1)尿蛋白>0.5 g/24 h;(2)尿蛋白>;(3)管型尿(红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)即可诊断为LN。一般认为LN需行肾穿刺活检明确肾脏病理，并以此为依据确定治疗最佳方案。

2 药物治疗方案在LN治疗中的应用及进展

(1)环磷酰胺(CTG)主要通过抑制、杀伤免疫细胞及降低其活动，从而达到治疗作用。九十年代初，美国国立卫生研究院(NIH)通过大样本的临床试验肯定了大剂量CTX(0.75～1.0 g/m2)冲击治疗LN的效果〔1〕。但多项研究表明，此方案具有明显的性腺抑制、骨髓抑制、肝损害及严重感染等不良反应，因此小剂量CTX冲击治疗开始试用于LN的治疗。通过多年的研究及随访证实，此方案在控制临床症状、改善狼疮活动性及远期预后方面较大量CTX相比疗效无显著差异，但副作用明显减少〔2〕。目前，间断小剂量CTX冲击联合糖皮质激素是推荐治疗增殖型LN推荐的一线方案，但其固有的性腺抑制及骨髓毒性限制了CTX的应用。

(2)来氟米特主要通过抑制嘧啶核苷酸代谢、抑制蛋白酪氨酸激酶活性，从而达到免疫抑制作用〔3〕。有较多的临床研究〔4〕证实来氟米特治疗LN具有较好的临床效果，部分病例行重复肾活检发现肾脏病理由重转轻，肯定了来氟米特对LN的治疗效果，其疗效与CTX相当。有分析〔5〕证实口服来氟米特联合糖皮质激素治疗LN的疗效和安全性良好。目前，来氟米特在LN的治疗中越来越广泛，其确切的治疗效果及安全性仍有待于大样本的研究证实。

(3)硫唑嘌呤(AZA)通过干扰嘌呤代谢影响DNA合成，抑制细胞增殖。有临床研究及长期随访观察表明AZA在诱导缓解疗效上与霉酚酸酯、CTG相当，其维持治疗疗效优于CTG，且能够显著改善LN患者的肾功能及远期肾脏生存率〔6,7〕。有系统分析证实其联合糖皮质激素治疗重症LN可以降低病死率〔8〕。AZA联合小剂量糖皮质激素治疗LN可显著减少足量糖皮质激素导致骨质改变、代谢紊乱等副作用，其疗效不逊于足量糖皮质激素。AZA的做常见的副作用为血液系统损害，主要表现为白细胞或血小板低于正常范围〔9〕。因此，用药期间需监测血常规。总体来说，AZA的安全性及疗效较为肯定。

(4)吗替麦考酚酯(MMF)是近期的新型免疫抑制剂之一。主要是通过选择性抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，阻断DNA和RNA的合成，进而达到免疫抑制作用。有研究〔10〕证实MMF与口服CTG相比疗效相当，但感染率低于环磷酰胺组，而闭经、脱发、白细胞减少的副反应仅见于CTX组。我国进行的多中心临床研究中的75例确诊为活动性弥漫增生性LN的患者，采用MMF联合糖皮质激素治疗方案并随访超过6个月，结果证明对于难治性或初治Ⅳ型LN患者，可明显减少肾脏免疫球蛋白及补体沉积，对肾脏活动性病变有良好的控制作用〔11〕。对于增殖性LN，短期静脉应用CTG后给予霉酚酸酯维持治疗疗效及安全性均优于IVCY〔6〕。霉酚酸酯具有良好的安全性和有效性，其副作用主要表现为感染。霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗方案目前已被纳入LN KDIGO治疗指南，为LN的治疗提供了新选择。

(5)环孢素A是钙神经调节蛋白抑制剂，主要通过特异性的抑制辅助性T淋巴细胞活性、抑制T淋巴细胞分泌白细胞介素(IL)-22而发挥免疫抑制作用。有研究〔12〕证实环孢素治疗LN可显著降低蛋白尿水平，但与CTG相比无统计学差异。但因其肾脏毒性及停药后复发概率较高限制了临床应用，目前研究主要集中于调整环孢素的联合治疗方案减轻其毒副作用。

(6)普乐可复,是一种新型神经调节蛋白抑制剂，通过抑制辅助性T细胞活化和细胞因子转录、抑制细胞因子活性等多途径发挥免疫抑制作用。自1989年普乐可复应用于临床以来，有大量的器官移植相关的临床研究肯定该药物的免疫抑制效果。沈淑琼〔13〕的前瞻性临床研究可证实应用普乐可复联合糖皮质激素治疗LN的疗效，在控制临床症状及改善实部分LN病例经重复肾活检证实肾小球细胞性新月体、内皮下及系膜区免疫复合物明显减少或消失，袢坏死/核碎裂、微血栓消失。随机双盲对照试验证明普乐可复治疗LN副反事件发生率与安慰剂相比无统计学差异〔14〕。

(7)雷公藤多甙(TW)是一种中药成分的免疫调节剂，主要机制可能为抑制T细胞增殖和IL-2的产生及其活性发挥免疫抑制作用〔15〕。有回顾性分析证实CTG治疗LN无效者联合应用TW治疗后缓解率明显提高〔16〕，但有报道〔17〕提示应用TW 6个月后出现继发性闭经。但TW对LN的确切治疗效果有赖于大量样本的临床研究进一步证实。

(8)生物制剂 目前用治疗自身免疫病的生物制剂主要包括利妥昔单抗、CK40-CD40L阻断剂和CTLA41Ig、LJP394及针对细胞因子的阻断剂。其确切疗效正在研究中。有随机对照试验〔18〕表明，LJP394与安慰剂相比，可显著降低LN患者抗ds-DNA抗体滴度，减少复发，副作用与对照组相当。生物制剂的研发为LN的治疗提供了新的机会，但其疗效及安全性缺乏大样本临床研究证实。

药物治疗是目前LN主要的治疗方法。其方案主要为糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。目前糖皮质激素联合两种或两种以上免疫抑制剂的治疗方法称为多靶点治疗。多靶点治疗方案的研究已纳入公众视线，有前瞻性临床研究证实多靶点治疗与经典治疗方案相比能获得更高的临床缓解率，且耐受性良好〔19〕。多靶点治疗为LN的药物治疗提供了新的治疗方向。

3 非药物治疗方案在LN治疗中的应用和发展

非药物治疗主要包括免疫吸附、干细胞移植和肾脏移植。(1)免疫吸附：通过清除过多的自身抗体能够控制LN的发展。此方法能够选择性清除ds-DNA、抗心磷脂抗体，降低致病性免疫球蛋白水平等，从而起到免疫调节作用，但不能有效阻断免疫复合物形成，故多数专家认为应联合药物治疗避免出现抗体水平反跳家中病情〔20〕。(2)干细胞移植：造血干细胞移植最早用于治疗血液系统恶性肿瘤，逐步发现可用于治疗自身免疫性疾病。其主要机制可能与大剂量免疫抑制剂对原有免疫系统的清除作用和造血干细胞移植后免疫重建有关。LN患者接受造血干细胞移植治疗及随访观察后发现病情可得到明显控制，受损的肾功能得以改善、相关抗体转阴，随访观察(最长4年)未发现严重毒性反应及并发症〔21〕。造血干细胞移植为治疗LN提供了新方法，总体认此方法近期疗效显著，但远期疗效及安全性尚需多中心、大样本的临床研究和观察。(3)肾移植：对于LN发展至终末期肾脏病者，肾脏移植是继续治疗的一个选择。有较多研究表明，LN导致的终末期肾脏病进行肾脏移植后应用免疫抑制剂控制急性排斥反应，其5年肾存活率与其他非糖尿病尿毒症患者的远期预后类似，部分患者肾脏移植后SLE复发，但无移植肾衰竭表现〔22〕。

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