高脂血症与高血压相关性及其代谢异常研究进展

殷玥琪 杨立刚 孙桂菊

(东南大学公共卫生学院，江苏 南京 210009)

造成高血脂、高血压及其并发症的原因多种多样，尤其与代谢异常联系紧密。本文将对高血脂与高血压及其代谢异常进行综述〔1〕。

1 高脂血症概述

高脂血症是指血浆中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量升高，实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白比正常标准升高的表现，可分为三类:①单纯性高TC血症：空腹血清TC增高，TG正常或略偏高;②单纯性高TG血症：空腹时血清TG含量增高，TC含量正常或略偏高;③混合型高脂血症：空腹血清TC和TG含量均有增高。血清TG含量很高时，血清混浊呈淘米水样或呈牛奶样颜色。林建潮等〔2〕对确诊的400例高脂血症患者进行自填调查问卷并进行一般体格检查(如身高、体重、腰围、血压)。结果显示，高血压、腹部肥胖、每天鸡蛋食用量为高脂血症的危险因素。

2 高脂血症与高血压的相关性

高血压的危害在于能导致心、脑、肾等多个器官和系统病变。高血压和高脂血是导致动脉硬化的危险因素。高血压患者50%伴有血脂异常，二者合并危害更大〔3〕。陈红艳等〔4〕报道血脂异常导致高血压，其机制可能与脂质异常损害血管内皮功能，导致血管反应性异常等因素有关；另外，血脂异常的患者，血液黏稠度升高，血流阻力增加，从而造成高血压。秦扬等〔5〕报道高血压的并发症很多，其中高脂血症是最常见。此外，吴应红等〔6〕报道高血压和高脂血症两者发病率呈正相关。

2.1高血压合并高脂血症的发病机制

2.1.1受体的作用机制 凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(LOX-1)是氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的特异性受体，可结合、中和和降解oxLDL。LOX-1 蛋白是分子量为50 kD 的Ⅱ型穿膜糖蛋白，属于清道夫受体家族。郑礼杰等〔7〕报导高血压、高脂血症可通过LOX-1 互相促进彼此的病理生理进程。LOX-1 与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素1、内皮素转化酶1 相互作用，共同促进高血压的发生发展。另外，有研究表明，异常升高的ox-LDL 和小而密集低密度脂蛋白(sd-LDL) 是高脂血症衍变成动脉粥样硬化病变的关键因子〔8〕。Yan等〔9〕也得出相似结论，认为LOX-1是导致肥胖及其并发症的重要因素。

2.1.2与基因的关联 高密度脂蛋白胆固醇(HDL)有对抗动脉粥样硬化(AS)的性质，人类血浆对氧磷酶(paraoxonase，PON)与HDL相连接，能阻止低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)脂质过氧化物的形成。已有研究表明PON1 55 M等位基因是高血压的危险因素，而高血压是AS性脑梗死的独立危险因素。王燕飞等〔10〕报道中国人PON1基因第55位密码子的多态性与AS性脑梗死合并高血压有关，M等位基因是高血压并发AS性脑梗死的危险因素之一。并且PON-1基因多态性与酶活性密切相关，在一定程度上决定了其抗氧化能力，与AS、冠心病的发病密切相关。

2.2高血压合并高脂血症相关病变 血管早期病变是指以AS和动脉硬化为典型特征的动脉血管结构与功能病变。翁春艳等〔11〕报道高脂血症会加速高血压病患者的动脉硬化，其机制主要是由于血压升高时，血管内部张力、剪切力等发生变化，使血管内膜增厚及内皮损伤，导致血管内皮通透性增加；而血TC沉积于血管内膜下，并激活巨噬细胞等炎性细胞吞噬TC，形成泡沫细胞并激活血小板，释放各种促凝血及促生长因子，促使纤维组织增生及平滑肌细胞增生和迁移，从而导致AS的形成。

此外，刘燕等〔12〕报道高血压可使颈动脉内中膜增厚及斑块数增多，进一步证实高血压可加重AS。

张远梅〔13〕报道血小板活化的一个重要的特异性标志为血小板P选择素(CD 62 p)，其在血栓的形成过程中起重要的作用。而当血液中CD 62 p升高时，提示有发生心血管事件的危险。高脂血症会损伤血管的内皮细胞，产生血小板活化因子，促进血小板的聚集。高血压可能单独引起血小板的部分活化。而高血压伴高脂血症组的血小板最大聚集率(PagT)和CD 62 p明显高于对照组，可能是患者血管内皮细胞损伤造成的血小板活化。

这些研究都表明高血压与高血脂有一定的相关性，其发病常常相伴出现，病情相互影响，发病机制因果相关。

3 脂代谢异常的机制

经常与肥胖和高血脂联系在一起。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADPH)是在脂肪与TC合成中的一个基本的还原当量。细胞之中依赖NADP+的异柠檬酸脱氢酶(IDPc)被认为是为细胞提供NADPH的关键酶。Woo 等〔14〕报道少量IDPc的表达受RNA的干扰抑制小鼠3T3-L1脂肪细胞的分化和脂肪生成。微量IDPc表达是由IDPc小核RNA导致分化和TG水平的降低并且脂肪形成的蛋白质表达也降低了培养细胞对葡萄糖的摄取。此外，氮氧化物(Nox)活性的衰减和活性氧伴随IDPc减少都与脂肪的形成被抑制有关。体重减轻和TG水平降低还与食源性肥胖的小鼠短发夹RNA(shRNA)转导因子有关。

张若青等〔15〕报道餐后高脂血症是形成AS的基础，是心血管疾病事件发生的危险因素。其机制可能为：①高甘油三酯血症可导致凝血及纤维蛋白溶解功能异常，促进动脉血栓形成；②高甘油三酯血症可使LDL-C向小而密的亚型转化，显著增强致AS作用；③餐后高脂血症可导致动脉壁细胞脂质的沉积，促进泡沫细胞的形成。因此，控制餐后血脂对预防心血管病变具有重要意义。

杨利国〔16〕报道称代谢综合征(MS)患者在脂餐后的血脂代谢紊乱与血管内皮损伤密切相关，且其中TG浓度的升高可能是引起MS患者血管内皮功能紊乱的主要原因。乳糜颗粒和极LDL称TRL，TRL是血浆中TG主要的存在形式，MS患者餐后血脂，尤其是TG可能通过直接或间接途径导致血管内皮NO与内皮素(ET)失衡，从而引起血管内皮功能的损伤。脂餐后的血脂代谢紊乱与血管内皮功能损害密切相关，且其中TG浓度的升高可能是引起MS患者血管内皮功能失调的主要原因。

模型动物食源性代谢紊乱类似于人类MS。Chen等〔17〕报道C57BL / 6 j小鼠，喂给高脂饲料有患高血脂和糖尿病的倾向，然而以C57BL / 6 j小鼠为模型得出的相关数据还无法与人类的身体指标相匹配。

生物体内脂质代谢需要大量的血浆脂蛋白的参与，载脂蛋白 B (ApoB48)是血浆脂蛋白的组成成分，主要由小肠合成，在食物脂肪的吸收、 转化过程中起着十分重要的作用。黄微等〔18〕报道升高的空腹血清 ApoB48 水平可能是高脂血症以及正常血脂个体潜在AS的危险因素。其机制可能与新生的乳糜微粒在血管内皮脂肪酶的作用下，水解掉大部分TG后变小成为富含TG酯的颗粒，通过动脉血管壁沉积形成粥样斑块有关。也有研究表明脂蛋白a与冠状动脉疾病进展有相关性，降低脂蛋白a有可能阻止疾病的进展〔19〕。此外，陈家坚等〔20〕报道血脂代谢异常与炎症反应可能存在一定的相关关系，观察高脂血症患者血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)与TG、TC、LDL-C、(APO-B)呈正相关，且高脂血症组检测指标均明显高于对照组，说明hs-CRP是心血管疾病的一项独立危险因素，与血脂联合检测对AS，冠心病的诊断、治疗及预后判断有重要价值。

有研究表明，脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，具有调节糖脂代谢、增强胰岛素敏感性、抗炎和抗AS等多种作用。郭晓红等〔21〕报道在脂联素介导的信号通路中，脂联素首先与脂联素受体(AdipoR)位于膜外的羧基端结合，再通过AdipoR膜内的氨基端与信号接头蛋白结合，进而激活下游的多条信号通路，其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是脂联素信号通路中的关键分子，活化的AMPK可以使其下游多种胞质信号分子磷酸化，介导细胞能量代谢。脂联素、脂联素受体及其下游信号分子的改变与代谢紊乱和心血管疾病的发生发展密切相关。

脂代谢紊乱还与其他信号通路密切相关。王文正等〔22〕报道Leptin 介导的JAK/STAT信号通路主要参与脂类代谢的调节。Leptin 是肥胖基因(ob)编码的一种蛋白质类激素。肉碱棕搁酞转移酶-1(CPT-l)位于线粒体外膜上，催化长链脂酰CoA 与肉碱形成脂酰肉碱，是脂肪酸氧化的一个限速酶。JAK是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶。信号转导和转录激活因子(STAT)是一种能与DNA结合的蛋白家族，与酪氨酸磷酸化信号通路耦联，发挥转录调控作用，由JAK激酶激活STAT蛋白的信号传递通路称为JAK/STAT通路。JAK/STAT信号通路激活后CPT-1的表达水平升高，通过促进脂肪酸分解而参与脂类代谢的调节。

另外有研究表明高脂能够促进血管平滑肌细胞(VSMC) 的增殖迁移，而增殖的 VSMC 可以表达更多的TC摄入性受体，从而促进脂质的摄入，而wnt 信号通路对平滑肌增殖具有重要影响。庄瑜等〔23〕报道在高脂环境下，大鼠VSMC内的wnt/β-catenin 通路被激活，同时 VSMC 增殖增加、并由收缩型向合成型转变；说明高脂血症的大鼠 VSMC 中Wnt/β-catenin 经典通路已经被激活，wnt/β-catenin 通路可能是高脂促进 VSMC 增殖的一条途径。研究还表明wnt/β-catenin 通路激活后能促进VSMC 的增殖，而抑制该通路可以通过抑制VSMC的增殖。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs) 是一组能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶蛋白，参与许多信号转导途径。脾酪氨酸激酶(Syk) 是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，在多种细胞中表达，主要是血液细胞、血小板，其他如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肝细胞等。孙丽等〔24〕报道Syk与血管内皮功能之间有重要联系，并与泡沫细胞的形成密切相关，参与AS形成。

Hilgendorf 等〔25〕的最新研究也得出一致结论，认为抑制Syk可降低AS的炎症过程，并降低斑块的发展。LDL受体缺陷小鼠进食高TC的饮食，辅以Syk 抑制剂fostamatinib 16 w，结果动脉粥样硬化病变的大小与各自的对照组相比呈剂量依赖性减少到(59 ± 6)%，同时fostamatinib 治疗的动物的病变中含较少的巨噬细胞。因此，Syk 很可能是抗AS潜在的靶点，针对Syk 的药物研发将是治疗AS 药物发展的新方向之一。瘦素被认为是一种抗肥胖荷尔蒙，它从脂肪组织分泌。Hosoi〔26〕报道进行循环瘦素行为的大脑和下丘脑减少了食物的摄入量。

另外，Motiwala 等〔27〕报道，激活维生素D可以减少神经激素的激活，抑制炎症反应，并抑制心室肥大。

Halle等〔28〕报道癌症治疗中的放射治疗会增加心血管疾病的发生，此种血管的病变与一种慢性炎症和AS观察相似之处，kappa b(NF-κB)转录因子激活可能是原因之一。然而,引发NF-κB激活尚不清楚，也许与活性氧或直接涉及DNA的损伤有关。因此，癌症病人放射治疗时的辐射剂量就显得尤为重要。脂代谢异常的发生机制十分复杂，如今还未找到一个统一的说法，只有相关的可能机制供我们参考。

4 高脂血相关疾病的诊断与预防

血脂异常是AS性心脑血管疾病重要危险因素。 以往的检测指标往往是LDL/HDL比值、 血浆致动脉硬化指数(AIP)、 动脉硬化指数(AI)、TG/HDL比值以及胆固醇(CHOL)/HDL比值等AS的有效风险预测指标。叶桂云等〔29〕报道反映致AS脂蛋白颗粒总和的apoB与反映抗AS HDL颗粒总和的apoA-1比值，较LDL和其他常规脂质指标更能准确反映心血管事件风险。文章指出apoB/apoA-1昼夜变异系数<2%，且取样不受时间限制，无需禁食。对比6项风险指数，以apoB/apoA-1差异最明显，该指标在预测血管硬化风险中最具代表性。王伟杰等〔30〕报道脂肪肝程度与高脂血症呈正相关性，即脂肪肝的程度越重，高脂血症的检出率越高。文章检测结果显示中度及中度以上脂肪肝患者高脂血症的检出率高达80.67%。

相关研究表明，回声跟踪(ET)技术通过采集血管管壁运动所产生的射频信号，利用相位跟踪技术实时显示管径变化曲线，自动分析多项血管弹性指标，不仅可以了解血管形态学病变的早期变化，还可通过测定收缩期和舒张期动脉内径的变化，计算动脉血管的压力应变弹性系数( Ep) 、僵硬系数(β)、动脉顺应性(AC)、脉搏波放大指数(AI)、脉搏波传导速度(PWVβ)等动脉功能参数，均可反映动脉的顺应性、血管弹性和血流阻力，具有准确、可重复性好、敏感性高的优点。

郭华莉等〔31〕(2009)报道高脂血症患者虽然早期动脉内中膜厚度增厚(IMT)与正常人无明显差异，但是ET结果显示患者Ep、 β值、 AI和PWVβ增高， AC显著减低(P﹤0.05)，此时已经存在着二维超声不能发现的动脉功能变化，动脉僵硬度已显著升高，预示血管内皮功能已经受到一定程度的损害，AS的病理生理过程已经开始。因此IMT对早期动脉僵硬度异常的判断敏感性较低，作用相对有限， ET技术在高脂血症了解动脉僵硬度方面具有显著的优势。

一些研究借助某些造影剂(如:抗体或肽段)与AS斑块中某些成分或分子可发生特异性结合，并利用MRI(成像技术对其示踪，可大大地提高AS斑块检出率及对某些斑块进行特征性的描述。目前，已有多种斑块成标记物用于磁共振成像(MRI)研究，一旦分子MRI 成功地成为动脉粥样硬化的一种临床筛查工具，临床上AS患者的治疗将实现个体化〔32〕。

孙桂菊等〔33〕研究结果显示腹型肥胖组进食高脂负荷流质混合膳0.5、1、2、4、6 和8 h后TG水平高于体型正常组(P<0.05)，HDL-C 显著低于体型正常组(P<0.01)。其心血管疾病等慢性疾病危险性高于体型正常人群，对该部分人群应采取针对性措施预防疾病的发生。

有研究表明β-葡聚糖可以改善餐后血脂分布，降低肝脏脂质含量。如申瑞玲等〔34〕(2009)将58只雄性大鼠随机分为基础组和模型组，分别饲喂基础饲料和高脂饲料，并将造模成功的高脂血症大鼠随机分为高脂对照组、添加燕麦β-葡聚糖低、中、高剂量组，分别饲喂不同含量的β-葡聚糖高脂饲料。6 w后分别测定大鼠空腹(禁食12h)和餐后相关指标。结果表明不同剂量β-葡聚糖都极显著降低大鼠空腹血浆TC、LDL-C、ApoB水平。

此外，赵水平等〔35〕报道辅酶A可有效降低高脂血症患者的TG水平且安全性良好。辅酶A是广泛参与体内糖、脂肪及蛋白质代谢的重要生物活性物质。体内缺乏辅酶A可能会影响脂肪酸的分解代谢，影响TG的清除。

Kinka-cha干叶金花茶可以帮助降低患代谢综合征的风险，其机制可能与其抗氧化作用有关〔36〕。

沈学耕等〔37〕调查表明同一地区不同职业人群高血压、高血糖、高血脂即临床所称“三高症” 发病率不同，公务员组的发病率明显高于工人组。

高血压与高血脂已经成为当今威胁人类健康的疾病，然而其发病机制十分复杂，Verma等〔38〕报道高TC血症患者广泛存在过度治疗或治疗不足的情况，其原因是内科医生过分强调LDL水平、依赖风险数据。

5 参考文献

1Tete S，Tripodi D，Rosati M,etal.Endothelial cells，cholesterol，cytokines，and aging〔J〕.Intern J Immun Pharmacol，2012；25(2):355-63.

2林建潮,杨 磊，李金涛，等.高脂血症危险因素病例对照研究〔J〕.中国公共卫生，2012；28(3):388-9.

3刘植蕊，姚淑红，尹雪梅.高血压病的发生发展与并发症相关性的研究进展〔J〕.中国医药导报，2012；9(7):8-10.

4陈红艳，邢玉娥.高脂血症、高血压与高尿酸血症的相关性分析〔J〕.现代预防医学，2011；38(2):359-60.

5秦 扬，王 勉.中西医结合治疗高血压病合并高脂血症46例总结〔J〕.现代预防医学，2011；38(4):783-4.

6吴应红,周晓芳.高血压与高脂血症的相关性〔J〕.实用医院临床杂志，2011；8(3):162-4.

7郑礼杰,何凤屏.LOX-1与高血压、高脂血症的相关性研究进展〔J〕.分子诊断与治疗杂志，2012；4(1):54-8.

8宋 鑫，高南南，杨润梅，等.豚鼠高脂血症模型LDL-C 代谢紊乱的机制研究〔J〕.中国药理学通报，2012；28(3):342-6.

9Yan ML，Jawahar LM，Hu CP.LOX-1 and Obesity〔J〕.Cardiovasc Drugs Ther，2011；25(5):469-76.

10王燕飞，夏海琴.对氧磷酶基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关联〔J〕.中国神经精神疾病杂志,2012；38(3):178-81.

11翁春艳,唐晓鸿,袁 洪,等.高血压合并高脂血症对血管早期病变的影响〔J〕.中国动脉硬化杂志，2012；20(1):52-6.

12刘 燕,司一民,李振洲,等.高龄老年人原发性高血压与动脉粥样硬化的关系〔J〕.中国临床保健杂志，2012；15(2):130-1.

13张远梅.高血压伴高脂血症患者血小板聚集功能变化分析〔J〕.吉林医学,2012；33(9):1815.

14Woo SN，Kwon MP，Jeen-Woo P.RNA interference targeting cytosolic NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase exerts anti-obesity effect in vitro and in vivo〔J〕.Biochimica et Biophysica Acta，1822；(2012):1181-8.

15张若青，杨春燕，李洁冰，等.餐后血脂代谢异常与冠状动脉病变严重程度关系研究〔J〕.河北医药，2009；31(13):1556-8.

16杨利国.代谢综合征患者餐后血脂对血管内皮功能损害及其机制的研究〔D〕.山西医科大学，2009.

17Chen GC，Huang CY，Chang MY,etal.Two unhealthy dietary habits featuring a high fat content and a sucrose-containing beverage intake，alone or in combination，on inducing metabolic syndrome in Wistar rats and C57BL/6J mice〔J〕.Metabolism Clin Exp，2011；60:155-64.

18黄 微，刘 瑞.载脂蛋白 B48 研究进展〔J〕.中国动脉硬化杂志，2012；20(7):668-72.

19周素华，魏贯峰，谢国明.脂蛋白(a)与动脉粥样硬化关系的研究与进展〔J〕.检验医学与临床，2012；9(8):960-1.

20陈家坚，叶余辉，梁 亮.高脂血症患者超敏C反应蛋白与心血管病危险因素的相关研究〔J〕.华北国防医药，2009；21(1):22-3.

21郭晓红，吴立玲，李 丽.脂联素调节糖脂代谢相关信号通路的研究进展〔J〕.生理科学进展，2010；41(6):471-4.

22王文正，赵素梅，高士争.Leptin介导的JAK/STAT信号通路对脂类代谢调节的研究进展〔J〕.中国细胞生物学学报，2011；33(5):584-9.

23庄 瑜,肖明第,吕志前,等.Wnt/beta-catenin 信号通路在高脂血症中的激活〔J〕.现代生物医学进展，2012；(9):1624-7.

24孙 丽，甘我挺,韩 欣，等.脾酪氨酸激酶——动脉粥样硬化新靶点及其药物研究〔J〕.中国药理学通报，2012；28(5):608-12.

25Hilgendorf I，Eisele S，Remer I，etal.The oral spleen tyrosine kinase inhibitor fostamatinib attenuates inflammation and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011；31(9):1991-9.

26Hosoi T.Novel therapeutic approach based on recent understanding of the development of metabolic syndrome〔J〕.Yakugaku J Pharmaceutical Soc Japan，2011；131(11):1557-62.

27Motiwala SR，Wang TJ.Vitamin D and cardiovascular disease〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypert，2011；20(4):345-53.

28Halle M，Hall P，Tornvall P.Cardiovascular disease associated with radiotherapy: activation of nuclear factor kappa-B〔J〕.J Int Med，2011；269(5):469-77.

29叶桂云，胡望平，池细俤，等.载脂蛋白B与A-1比值对预测血管疾病风险的价值〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志，2012；26(4):336-7，341.

30王伟杰.脂肪肝程度与高脂血症的相关性分析〔J〕.中国医药指南，2012；10(4):164-5.

31郭华莉，刘天虎，褚洪毅，等.回声跟踪技术评价高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化患者颈动脉功能〔J〕.现代预防医学，2009；36(13):2550-2.

32余求龙，王卫东.动脉粥样硬化斑块的分子磁共振成像〔J〕.中风与神经疾病杂志，2012；29(4):380-2.

33孙桂菊，蔡慧珍，刘福康，等.正常BMI 腹型肥胖人群高脂液体膳餐后脂代谢研究〔J〕.营养学报，2011；33(6):551-4，558.

34申瑞玲，王志瑞，董吉林，等.燕麦β-葡聚糖对高脂血症大鼠空腹和餐后脂代谢的影响〔J〕.食品科学，2009；30(1):258-60.

35赵水平，陈雅琴，陈君柱，等.辅酶A对高脂血症患者的疗效及安全性〔J〕.中国新药与临床杂志，2012；31(5):242-6.

36Hisae Oku，Yuko Ogawa，Emiko Iwaoka,etal.Preventive effects of the extract of kinka-cha，a folk tea，on a rat model of metabolic syndrome〔J〕.J Nat Med，2011；(65):610-6.

37沈学耕,王自芬.不同职业人群高血压病、糖尿病、高脂血症的发病率分析〔J〕.中国疗养医学，2012；21(1):82-3.

38Verma A，Visintainer P，Elarabi M,etal.Overtreatment and Undertreatment of Hyperlipidemia in the Outpatient Setting〔J〕.Southern Med J，2012；105(7):329-33.