心力衰竭中能量代谢重构研究进展

陈游洲、袁建松综述，乔树宾审校

综述

心力衰竭中能量代谢重构研究进展

陈游洲、袁建松综述，乔树宾审校

应用神经体液拮抗剂可以明显降低心力衰竭（心衰）的发病率和死亡率，但预后仍较差。重新评估心衰时的生物学变化，可能有助于找出新的治疗方法。心衰中心肌能量缺乏和底物利用障碍促进心肌重构的病程进展，即心肌的能量“代谢重构”。能量代谢重构是心衰治疗的新靶点，但目前对调节心肌能量代谢的通路和机制认识不足，缺少针对代谢相关的酶及蛋白调节的药物。对相关通路的认识可能有助于发现心衰新的治疗方法，本文将对心衰中心肌代谢重构的特点及心肌能量代谢的治疗方法进行综述，为心衰治疗提供新思路。

心力衰竭；代谢重构

慢性心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床综合征，常继发于遗传性或获得性心脏结构、功能的异常。目前心衰治疗主要抑制神经内分泌的激活，尽管取得明显进步，但病死率仍然很高[1，2]，因而有必要探索新的治疗心衰的方法。衰竭心肌中心肌底物利用和能量代谢的改变，包括高能磷酸盐含量的降低，线粒体功能的紊乱及依靠葡萄糖作为底物的增加，促进心肌重构和慢性心衰的病程进展。van Bilsen 等[3]提出衰竭心肌的代谢重构 （metabolic remodeling） 概念，即心衰时，心肌细胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致心肌结构和功能异常的现象。

线粒体是心肌能量产生及贮存的容器，心肌中产生的三磷酸腺苷（ATP） 60%～80%来自脂肪酸的β氧化，剩余的来源于碳水化合物（糖和乳酸）及少量的酮体氧化。正常心脏代谢灵活，可以通过调节底物利用或激素水平改变能量产生。心衰时能量代谢紊乱可能导致心肌收缩功能恶化和心肌重构进展。

1 心力衰竭代谢重构的特点

1.1高能磷酸盐代谢特点

目前认为，衰竭心肌能量代谢缺陷，ATP水平降低，约比正常心肌降低30%，磷酸肌酸（PCr）作为线粒体能量转运的工具，在心衰进展中，较ATP下降更快，因此PCr/ATP比值降低更加明显，在扩张型心肌病致心衰中PCr/ATP比值降低预后不良[4]。

肌酸激酶（CK）作为主要的能量储备，当ATP需求增加时可以快速的催化磷酸肌酸与二磷酸腺苷（ADP）的反应进而生成ATP和肌酸。衰竭心脏能量经肌酸激酶途径的储存降低，在左心室肥大及合并慢性心衰中，经CK途径生成ATP的量分别降低了30%和65%。尽管研究表明心衰中经CK途径ATP生成降低，但CK与收缩功能紊乱的关系不明确。Gupta 等[5]研究证实在主动脉缩窄所致的心衰中， CK过表达可以改善心脏收缩功能；当CK缺乏时，收缩功能恶化，提示CK与心衰收缩功能相关。

1.2心力衰竭中底物代谢的特点

1.2.1葡萄糖代谢的特点

正常心脏静息状态下主要靠脂肪酸氧化产能，糖酵解仅占很小一部分。心衰初期，葡萄糖摄取率及糖酵解增加，机制可能与葡萄糖转运体1（GLUT）增加、GLUT4降低有关。另外衰竭心肌中ATP消耗增加导致ADP、单磷酸腺苷（AMP）增多，激活能量感受器AMPK，导致GLUT1和磷酸果糖激酶-2（PFK-2）合成增加。PFK-2为糖酵解的限速酶，激活后可以增加糖酵解。GLUT1 及磷酸果糖激酶分别通过对葡萄糖的转运和利用增加来满足心肌对ATP的需求，保存心肌的收缩功能，心衰后期，发生胰岛素抵抗，心肌对葡萄糖的利用降低，促进心衰恶化。

心衰时尽管糖酵解增加，丙酮酸生成增多，但葡萄糖氧化并没有相应提高。糖酵解产生的一部分丙酮酸转化为苹果酸进入三羧酸循环，称为葡萄糖的回补。然而，此代偿无法完全弥补PCr/ATP的降低。Pound等[6]在压力负荷所致的心衰模型上证实了回补的增加。此代偿一方面减少甘油三酯的生成，降低脂毒性，同时会消耗心肌中的还原型辅酶Ⅱ（NADPH），降低抗氧化的谷胱甘肽的产生。在心衰的进展中，究竟属于适应性代偿还是适应不良，尚需进一步阐明。

1.2.2脂肪酸代谢的特点

临床及动物研究均证明衰竭心脏脂肪酸氧化利用降低。Doenst等[7]利用主动脉缩窄大鼠模型证实：当心脏肥大但心功能仍代偿时，脂肪酸的氧化即受损，同时伴随葡萄糖氧化进行性降低，此时线粒体的功能正常。脂肪酸氧化降低可能发生在β氧化水平或者其上游如细胞内脂肪酸的摄取和激活。在起搏器诱导犬的心衰模型上，脂肪酸摄取的酶肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT-1）及β氧化的酶中链乙酰辅酶A脱氢酶（MCAD）活性下调[8]。另外，脂肪酸氧化速率降低与过氧化物酶增殖激活受体α（PPARα）降低有关，PPARα为脂肪酸氧化的重要调节因子，在心衰

中表达下调。心衰时，脂肪酸因氧化消耗减少在细胞聚集增多导致脂毒性，心肌细胞凋亡增多，加速心功能恶化。

1.3线粒体代谢的特点

心衰的动物模型[9]及心衰患者[10]均有线粒体结构改变，氧化能力降低，同时电子传递链（ETC）复合物Ⅰ～Ⅳ的活性也降低。此外，心衰时细胞内增加的游离脂肪酸会促进解偶联蛋白（UCP）的合成。UCPs位于线粒体内膜，增多时可以降低质子电化学梯度，使线粒体氧化解偶联，降低ATP合成。慢性心衰患者UCP2和UCP3表达增多，与脂肪酸增加呈正相关。

过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）是能量代谢的关键调控分子，可以调控线粒体的合成及与线粒体代谢相关酶的基因表达。雌激素相关受体（ERRα）属于核受体超家族，可以调控与脂肪酸氧化、线粒体呼吸有关基因的表达。通过对扩张型心肌病及缺血性心肌病心衰患者心肌基因组分析示：线粒体调控因子PGC-1α、ERRα、核呼吸因子2（NRF-2）及其所调控的基因表达均显著降低，且下降程度与心衰严重程度相关[11]。

心衰时线粒体功能紊乱，氧化应激致活性氧（ROS）产生增多，增多的ROS通过损伤线粒体的DNA和蛋白质导致其结构异常；另外，ROS损伤ETC的活性致线粒体产生ATP能力降低。心衰时增多的UCP会增加活性氧产生，进一步加重心肌损伤。

2 能量代谢重构对心力衰竭的影响

作为高功能、高耗能器官，心肌的功能活动需要充足的能量供应以满足机体的需要。心衰初期，代谢底物从脂肪酸到葡萄糖的优先利用，可以避免衰竭心脏发展至不可逆损伤的状态。然而，长期代谢底物的转变会对心功能产生不利影响。虽然葡萄糖氧化（ATP/O约为3.1）比脂肪酸氧化（ATP/O约为2.8）产生ATP的效能高，但从氧化的绝对数量看，氧化一个脂肪酸分子，产生的ATP（约为129个）远大于葡萄糖（约为36个），进而脂肪酸氧化速率的降低需要消耗更多的葡萄糖。葡萄糖氧化增加无法完全代偿，衰竭心脏ATP再生率全面减少，线粒体功能障碍。最近的研究也支持此观点，乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）可以增加丙二酰辅酶A的产生，进而限制脂肪酸进入线粒体氧化。在压力负荷诱导的心脏肥大模型上，当敲除ACC2时脂肪酸摄取增加，能量代谢水平提高，心功能得到恢复[12]。

葡萄糖优先利用增加及糖酵解速率提高产生的ATP维持信号通路非常重要。如心衰时糖酵解产生的ATP被离子泵如Na+/K+ATPase 及肌浆网Ca2+-ATPase优先利用[13]。同样，糖酵解产生的ATP在Ca2+/钙调蛋白依赖的激酶Ⅱ介导的Ca2+信号通路中也发挥重要作用[14]。当ATP产生严重不足时，离子泵功能异常，线粒体中的Ca2+超负荷，诱导线粒体通透性转换孔开放，促进细胞凋亡或坏死。

3 针对心肌能量代谢治疗的方法

目前经典的治疗心衰药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂，均抑制神经内分泌系统激活，由于能量代谢的异常可以促使心衰的进展，代谢重构可能是心衰治疗的一种新思路。

3.1心肌底物相关治疗研究

在心衰能量代谢中，降低线粒体脂肪酸的氧化速率及增加葡萄糖的利用率研究很多。扩张型心肌病研究中，胰高血糖素样肽（GLP-1）可以调节胰岛素的信号，降低循环中脂肪酸水平，增加心肌对葡萄糖的摄取，改善心脏功能[15]。肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT-1）是脂肪酸摄取的关键调节因子，CPT-1抑制剂可以部分降低脂肪酸的氧化速率进而提高葡萄糖的氧化速率。在肥厚型心肌病患者中，哌克昔林可以增加心肌中PCr/ATP的比值，提高心功能，增加运动耐量[16]。另一种脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪在缺血性心肌病的患者中，可以提高PCr/ATP的比值，改善左室的收缩及舒张功能。但是曲美他嗪仅能降低10%的脂肪酸氧化，所以其能量代谢的调节机制尚需探讨。

并不是所有证据都支持抑制脂肪酸氧化的策略，扩张型心肌病患者中，应用对脂肪分解有抑制作用的药物导致心肌脂肪酸摄取的明显降低，心肌效能也随之降低。丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）可以促进心肌脂肪酸氧化速率，降低葡萄糖氧化速率。在PDK4过表达的转基因小鼠中，当发生缺血再灌注损伤时，其心功能仍恢复正常。PDK4转基因小鼠还可避免高脂饮食诱导的心肌细胞脂质的聚集，其机制可能与提高心肌脂肪酸氧化速率有关[17]。上述结果表明调节心肌底物代谢不能采用一体化治疗，应该个体化治疗。

3.2调控分子PGC-1相关治疗研究

在心脏能量代谢中， PGC-1α/β发挥关键作用。PGC-1α、PGC-1β缺乏的小鼠表现为线粒体结构紊乱，氧化磷酸化能力降低，在压力负荷诱导下更易进展为心衰[18，19]。PGC-1α表达增加可以阻断苯肾上腺素诱导的氧化基因下调[18]。在内毒素诱导心衰动物模型中，心肌PGC-1β过度表达可以改善心功能[20]。

PGC-1的活性可以通过磷酸化和乙酰化调节。AMPK可以磷酸化PGC-1α使其活性增加。另外，组蛋白乙酰基转移酶复合体（GCN5）可以使PGC-1α乙酰化降低其活性。 Sirt1是酵母染色质沉默因子Sir2（silent information regulator 2） 可以使PGC-1α去乙酰化而增加PGC-1α活性。因此，PGC-1α上游的调节分子可以作为潜在的干预靶点。

3.3核受体相关治疗研究

衰竭心脏底物代谢改变干扰了正常心肌能量代谢，底物优先利用的正常化应该是临床治疗的一个目标。非诺贝特可以激活PPARα，促进脂肪酸氧化。在起搏器诱导的心衰模型中，非诺贝特可以增加PPARα表达，延缓左室肥厚，改善心室舒张功能[21]。而在缺血损伤模型中，PPARα激动剂虽然逆转PPARα介导的基因下调，促进脂肪酸氧化增加，心功能却没有好转[22]。因此，脂肪酸β氧化的精细调节应该与不同疾病的不同阶段相适应。

心衰患者及压力负荷诱导的心衰模型中，ERRα表达均显著降低，与能量代谢相关的基因表达也显著下降。ERRα表达增加，可以纠正心肌的能量代谢。Oka 等[23]研究也表明ERR的表达被PPARα/Sirt1复合体抑制后促进心衰进展。针对ERRα的调节可能是治疗心衰的新靶点。

3.4线粒体氧化应激治疗的相关研究

心衰时氧化应激反应增加，过多的活性氧使线粒体功能紊乱，针对线粒体的氧化应激治疗将是一个有前景

的治疗手段。Lu等[24]研究表明在压力负荷诱导心衰中，PGC-1α可以上调心肌抗氧化超氧化物歧化酶-2（SOD-2）、硫氧还蛋白，减轻氧化应激，改善心功能。MitoQ（mitoquinone）是由泛醌（辅酶Q10）基团和TPP阳离子基团组成，是一个靶向线粒体的抗氧化剂，在阿霉素诱导的心衰模型中可以减轻心肌凋亡及纤维化[25]。SS-31肽属于小分子可渗透细胞的肽家族，靶向聚集在线粒体内膜，降低ROS产生。在高血压诱导的心衰模型中，SS-31可以减轻心肌氧化应激反应，减轻心室肥大，改善心脏功能[26]。

4 展望

总之，心衰时伴随一系列心脏能量和底物代谢的变化，代谢重构初期可能是心脏的代偿反应，后期可能导致内环境紊乱，促进心功能恶化。优化心肌的能量代谢尤其调控底物代谢，以更好地保存或改善心肌机械功能，延缓心衰进展，将是心衰治疗的新靶点和新思路。

大量的证据已经表明，通过调控心肌能量代谢的治疗能够改善心衰患者的心功能分级、运动耐量、生活质量、左室射血分数甚至生存率。但针对能量代谢途径的不同靶点的药物疗效及其对心衰远期预后的影响仍有待开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验进一步明确。

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2013-11-12）

（编辑：王宝茹）

100037 北京市， 北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

陈游洲 住院医师 博士研究生 主要研究方向为冠心病研究 Email: chenyouzhou1985@163.com 通讯作者：乔树宾Email: qsbmail@tom.com

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1000-3614（2014）04-0306-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.018