糖尿病对星形胶质细胞功能影响的实验研究进展①

徐小涵，田国庆

糖尿病对星形胶质细胞功能影响的实验研究进展①

徐小涵，田国庆

糖尿病可以引起中枢神经系统的功能障碍。星形胶质细胞作为中枢神经系统的重要组成部分，亦受糖尿病的影响而改变，主要表现在星形胶质细胞的体积、细胞间缝隙连接、蛋白表达、糖原贮存等方面。

糖尿病；星形胶质细胞；神经胶质原纤维酸性蛋白；S100b蛋白；综述

[本文著录格式] 徐小涵，田国庆.糖尿病对星形胶质细胞功能影响的实验研究进展[J].中国康复理论与实践,2014,20(5): 442-445.

糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高为特征的常见代谢类疾病，可以导致大血管、视网膜、肾脏、周围神经等多种并发症。近年的研究发现，糖尿病对于中枢神经系统的神经传导物代谢、脑血流量、血脑屏障、微血管功能等存在一定影响，可以导致中枢神经系统功能障碍，如学习、记忆、理解、推理等能力的下降[1-2]。

星形胶质细胞是维持中枢神经系统神经元存活与正常生理功能必不可少的一类神经胶质细胞，对神经元起支持和营养作用，参与血脑屏障的形成与维护，影响突触活性，释放神经递质和神经活性肽，贮存糖原，参与葡萄糖等多种物质的代谢等。同时，星形胶质细胞由一系列缝隙结合部，连接成网状结构，对于Ca2+的转运起重要作用。另外，星形胶质细胞运送突触间隙神经递质，如谷氨酸盐、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等[3]。目前，糖尿病导致中枢神经系统功能障碍的机制尚不明确，而星形胶质细胞作为中枢神经系统的重要组成部分，参与多种物质的代谢。研究糖尿病导致星形胶质细胞的改变，对于研究糖尿病中枢神经系统病变的机制或有裨益。

1 糖尿病对星形胶质细胞的影响

1.1 体积

糖尿病可以引起星形胶质细胞体积变化。Lebed等通过腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导糖尿病大鼠，与对照组相比，病程3 d时，大鼠海马CA1区的神经胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性的星形胶质细胞体积明显下降；7 d时，GFAP阳性的星形胶质细胞体积增大，14 d时与对照组相比增大更为明显；大鼠海马CA2区的GFAP阳性的星形胶质细胞在3 d时体积减小，7 d时与对照组相似，14 d时与对照组相比体积增大；CA3区GFAP阳性的星形胶质细胞在3 d和7 d时体积均小于对照组，14 d时体积与对照组相比增大[4]。国内研究显示，应用STZ诱导糖尿病大鼠，与对照组比较，GFAP阳性的星形胶质细胞胞体肿大、突起增粗增多。其中病程1个月组以尾壳核区、海马区明显，3个月组各脑区均明显[5]。由此推测，糖尿病早期星形胶质细胞体积减小；随着病情进展、病程延长，星形胶质细胞的体积增大。

1.2 缝隙连接

星形胶质细胞间的缝隙连接对于中枢神经系统神经递质、能量和血液的传递具有重要的作用。体外高糖(15～25 mmol/L)培养星形胶质细胞与正常血糖组(5.5 mmol/L)相比，细胞间缝隙连接的生成更加缓慢，存在几乎不可逆的细胞缝隙连接代谢产物转运的减退[6]。STZ诱导糖尿病大鼠20～24周后，与对照组比较，细胞间缝隙连接代谢产物转运减退[6]。可见长期慢性高血糖和STZ诱导的糖尿病可以显著减少星形胶质细胞缝隙连接代谢产物的转运。细胞间物质转运受损缓慢发生，且不易逆转。糖尿病可能通过影响星形胶质细胞缝隙连接，进而影响中枢神经系统的物质转运，造成中枢神经系统的功能障碍。

1.3 蛋白表达

1.3.1 GFAP GFAP是由波形蛋白、巢蛋白及其他蛋白构成的一种蛋白质[7]，是星形胶质细胞主要的细胞骨架蛋白。对于转基因鼠的研究表明，GFAP是星形胶质细胞活化和神经胶质瘢痕形成的标志[7-8]。关于糖尿病所导致中枢神经系统星形胶质细胞GFAP的变化，不同研究者应用不同的研究方法所得的结果不尽相同。

Lebed等通过腹腔注射STZ诱导糖尿病大鼠，与对照组相比，病程3 d时，大鼠海马CA1区的GFAP表达明显下降；7 d时，GFAP表达上升，14 d时与对照组相似；大鼠海马CA2和CA3区GFAP的变化与CA1区相似，只是14 d时CA2和CA3区GFAP表达多于对照组[4]。此实验表明糖尿病早期(3 d)即对大鼠海马区星形胶质细胞有影响，病程早期GFAP表达逐渐减少，后期表达增多。

Coleman等通过尾静脉注射STZ诱导1型糖尿病大鼠，与对照组相比，糖尿病大鼠的海马和小脑在病程4周时GFAP明显下降；8周时，大脑皮层、海马和小脑的GFAP均明显下降[9]。Dennis等应用静脉注射STZ诱导糖尿病大鼠，病程8周时，大脑嗅球和嗅神经的GFAP含量降低[10]。Nardin等应用体外高糖(12 mmol/L)原代培养大鼠脑皮层星形胶质细胞，GFAP的含量较正常血糖组(6 mmol/L)明显降低[11]。

Revsin等[12]及Baydas等[13]发现，腹腔注射STZ诱导糖尿病大鼠病程4周和6周时，海马区GFAP阳性细胞的数量增多。国内研究表明，应用STZ诱导糖尿病大鼠，与对照组比较，GFAP阳性细胞数增多，其中病程1个月以尾壳核区、海马区增多明显，3个月组各脑区表达均明显增多[5]，提示糖尿病脑损害首先以灰质区受累为主，随着病情发展逐渐累及白质区。另有研究者通过尾静脉注射四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠，病程1个月时，小鼠海马区除CA2区外，糖尿病组GFAP阳性细胞在CA1、CA3和CA4区的密度较生理盐水组明显增加[14]。

Lechuga-Sancho等发现，STZ诱导的糖尿病大鼠病程1周时，小脑GFAP和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)含量增加，4周时开始减少，8周时与对照组相比，小脑GFAP和PCNA含量明显减少，caspases-9、caspases-6、caspases-3、磷酸化p53、抗凋亡蛋白Bcl-2a和Bcl-XL增多，细胞凋亡明显增多而细胞增殖明显减少[15]。推测第1周GFAP上升可能与糖尿病导致的小脑损伤所诱导的星形胶质细胞反应性活化有关；而后来的研究表明，长期糖尿病会导致星形胶质细胞数量减少，可能与细胞增殖的减少和细胞凋亡的增多有关。

上述研究结果的不同可能与不同动物品种对糖尿病的反应不同、不同动物血糖波动的范围不同、糖尿病的严重程度不同，或不同的固定技术、使用的抗体不同相关。当然，研究者选取的糖尿病病程时间点、星形胶质细胞的来源区域(如大脑皮层、小脑、海马)不同对结果的影响可能更大。

尽管STZ是一种针对胰岛β细胞的特异性毒素，但也可能会导致其他细胞死亡，因此STZ注射的部位、剂量不同对实验的影响也较大。然而，STZ半衰期较短，胰岛β细胞通常在几个小时后开始失去活性[16-17]，那些延迟4周才出现的细胞凋亡增加应该不是STZ的直接作用。

应用分离细胞体外培养的方法，剥夺了星形胶质细胞自然环境下与神经元及中枢神经系统其他细胞之间的联系，可能也是导致结果不同的原因。

通过大范围实验动物的观察发现，星形胶质细胞的活化是一个连续渐变的过程[18]。轻微星形胶质细胞活化是一种可变的GFAP和一些基因表达的上调，以及个别星形胶质细胞体积和突起的增大[19]，没有星形胶质细胞的增殖；当去除诱因时，活化的星形胶质细胞有恢复正常形态的潜能[18]。在正常中枢神经系统中，有些成熟的星形胶质细胞并不表达可检测的GFAP，所以当轻微的星形胶质细胞活化导致GFAP表达上调时，容易造成星形胶质细胞数目增多的假象[18,20]。

程度较重的星形胶质细胞活化则表现为GFAP和一些基因表达的显著上调，以及星形胶质细胞体积和突起明显增大，伴有星形胶质细胞的增殖，不限于个别星形胶质细胞，而是导致相邻细胞突起的叠加，这会导致长效的组织结构再机化，在坏死组织的周围形成神经胶质瘢痕[18]。一些研究发现，活化的星形胶质细胞具有保护中枢神经系统的细胞和组织的作用，例如通过产生谷胱甘肽保护细胞的氧化应激[21-23]，通过下调β-淀粉样蛋白起神经保护作用[24]，促进血脑屏障修复，限制炎症细胞和炎性细胞因子的扩散[25-27]。此外，临床和实验研究表明，在特殊情况下，星形胶质细胞的活化还能通过细胞因子加重炎症反应[28-29]，产生具有神经毒性的活性氧[23,30]，释放兴奋性毒素谷氨酸盐[31]，通过产生血管内皮生长因子影响血脑屏障的功能[32]等。结合研究者对糖尿病导致星形胶质细胞GFAP的变化结果，糖尿病早期星形胶质细胞的活化和糖尿病晚期星形胶质细胞的凋亡可能解释了众多糖尿病动物GFAP表达水平的不同。

1.3.2 S100b S100b是一种星形胶质细胞钙结合蛋白，参与调控细胞骨架与细胞周期[33-34]。细胞培养观察，细胞外S100b的作用与其浓度有关，当S100b是nmol水平(10～30 ng/ml)时，表现为神经营养作用，刺激神经胶质细胞增生，保护神经元抵御谷氨酸盐的兴奋毒性[35]；当为μmol水平(1 μg/ml)时则促进细胞凋亡[36]。因此，细胞外S100b含量被用作衡量胶质细胞活化和大脑损伤的参数。与糖尿病导致星形胶质细胞GFAP的变化类似，不同研究者对于S100b含量变化的研究也有争议。

Lebed等应用腹腔注射STZ诱导糖尿病大鼠，与对照组相比，病程为3 d时，大鼠海马S100b表达增多，7 d、14 d时较3 d时减少，仍然比对照组多[4]。Baydas等应用腹腔内注射STZ诱导糖尿病大鼠，病程6周时，大脑皮层、海马和小脑S100b表达增多[13]。Zimmer等发现，STZ诱导糖尿病大鼠4～6周时，大脑S100b表达明显增多[37]。

Hovsepyan等的研究表明，2型糖尿病患者血清中S100b含量下降[38]。体外高糖(12 mmol/L)原代培养大鼠脑皮层星形胶质细胞24 h，较正常血糖(6 mmol/L)组细胞增殖速度降低，S100b含量降低，推测S100b的降低会影响星形胶质细胞的增殖速度[11]。有研究表明，细胞外S100b含量的降低会导致糖尿病大鼠中枢神经元的凋亡[39-40]，同时导致糖尿病患者脑功能紊乱，如认知功能下降、抑郁和脑卒中[41]。

Coleman等[9]及Dennis等[10]研究STZ诱导糖尿病大鼠，病程4周和8周时，大脑星形胶质细胞S100b数量与对照组相比没有明显区别。

上述研究所得结果有较大差异。但不可否认，糖尿病不同时期可以导致星形胶质细胞S100b变化，继而影响中枢神经系统的功能。

1.3.3 载脂蛋白E 星形胶质细胞增生通常与神经变性和衰老相关。载脂蛋白E是主要局限于星形胶质细胞的一类载脂蛋白，参与脂质的转运和代谢，与阿尔茨海默病大脑淀粉质斑块中淀粉样蛋白相关。载脂蛋白E的基因型与1型糖尿病患者的认知功能障碍相关[42]，神经元变性与海马区星形胶质细胞载脂蛋白E水平升高相关[43]。

STZ诱导的糖尿病大鼠在病程1个月时，载脂蛋白E阳性星形胶质细胞数较对照组明显增多[12]。可见糖尿病可以增加星形胶质细胞载脂蛋白E的表达，而周围神经系统和中枢神经系统的损害往往与非神经元细胞表达载脂蛋白E增多有关[44]，所以糖尿病可以通过影响星形胶质细胞载脂蛋白E表达，造成中枢神经系统功能障碍。

1.3.4 内质网相关蛋白 葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)是内质网中最常见的伴侣蛋白，与内质网蛋白的折叠、钙结合、控制内质网应激的传感器有关。STZ诱导的C57/BL6J大鼠糖尿病病程4周时，可见海马区星形胶质细胞GRP78表达减少；高糖(12～35 mmol/L)作用于C6细胞系48 h，可见GRP78、GRP94、钙网织蛋白、钙联接蛋白等内质网相关蛋白mRNA表达降低[45]。

1.4 糖原贮存

中枢神经系统的糖原储存于星形胶质细胞，星形胶质细胞对于大脑葡萄糖稳态的维持起非常重要的作用[46]。大脑的糖原数量虽少，但对于学习、记忆和神经信号传导过程起着重要作用[47-50]。实验观察，糖尿病大鼠小脑糖原水平明显少于对照组[51]。提示糖尿病影响星形胶质细胞葡萄糖的代谢，减少糖原贮藏，可能更易造成中枢神经系统低血糖，损害中枢神经系统功能。

另外，糖尿病还可以影响星形胶质细胞分泌炎症性细胞因子，如白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等[52]，产生炎症反应，进而影响中枢神经系统的功能。

2 小结与展望

综上所述，糖尿病所导致的星形胶质细胞结构和功能异常，在中枢神经系统功能障碍的发生、发展中具有重要作用。星形胶质细胞的体积变化、细胞间缝隙连接的变化，以及星形胶质细胞表达GFAP、S100b、载脂蛋白E等蛋白的变化、糖原等多种物质的代谢异常等参与其中。

糖尿病导致的中枢神经系统功能障碍的病理生理机制复杂，星形胶质细胞通过复杂的机制维持正常神经元的活性。到目前为止，它们在糖尿病中所起的作用并不十分清楚。星形胶质细胞的改变发生在糖尿病病程的早期，是中枢神经系统功能障碍的表现，亦可能对后续糖尿病导致的中枢神经系统功能障碍起作用。多数研究者观察到糖尿病导致的星形胶质细胞GFAP表达变化各不相同，星形胶质细胞的活化亦可能产生不同的作用，糖尿病早期星形胶质细胞的活化究竟对中枢神经系统损害起了促进作用还是抑制作用，星形胶质细胞活化是中枢神经系统损害的原因还是结果，这些问题仍需要进一步研究。

以星形胶质细胞为靶点可能为治疗糖尿病中枢神经系统功能障碍带来新的方法。目前相关研究较少，质量也尚待提高。中草药是我国传统医药宝库的一个重要组成部分，具有多途径、多靶点、低毒副作用的优点，对中枢神经系统疾病星形胶质细胞结构和功能障碍的干预研究较多，但对糖尿病时星形胶质细胞结构与功能障碍的干预研究较少。充分利用现代化技术和设备，深入探讨中药对糖尿病星形胶质细胞的作用和作用机制，具有很大的理论和临床意义。

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Experiments about Effect of Diabetes Mellitus on Function of Astrocyte(review)

XU Xiao-han,TIAN Guo-qing.Peking Union Medical College Hospital,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730,China

Diabetes mellitus can cause central nervous system dysfunction.Astrocyte,as an important part of the central nervous system,is affected by diabetes,which involve the volume of astrocyte,intercellular gap junctions,the expression of protein,glycogen storage and so on.

diabetes mellitus;astrocyte;glial fibrillary acidic protein;S100b;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.05.012

R747.9

A

1006-9771(2014)05-0442-04

2013-10-11

2014-03-13)

北京市中医药科技项目(No.SF-2009-III-29)。

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院中医科，北京市100730。作者简介：徐小涵(1988-)，女，山东泰安市人，硕士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并发症的中西医结合治疗。通讯作者：田国庆，教授。