外周血淋巴细胞绝对数对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后价值的临床分析

马 芹 张会来 王华庆 陈青青 刘 霞 侯 芸

外周血淋巴细胞绝对数对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后价值的临床分析

马 芹 张会来 王华庆 陈青青 刘 霞 侯 芸

目的：探讨弥漫大B细胞淋巴瘤患者在首次诊断时外周血淋巴细胞绝对数（absolute lymphocyte count，ALC）与其临床特征及预后之间的关系。方法：回顾性的分析天津医科大学肿瘤医院2002年2月至2008年4月收治143例初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后，分析不同ALC水平与患者各临床特征之间的关系。结果：将143例弥漫大B细胞淋巴瘤患者分为高ALC（ALC≥1.0×109/L）组和低ALC（ALC＜1.0×109/L）组，低ALC组患者常伴随B症状、高IPI评分、Ann Arbor分期较晚以及乳酸脱氢酶水平、β2-微球蛋白水平升高（P＜0.05）。而且高ALC组患者的缓解率比低ALC组高（P=0.003）。多因素分析显示Ann ArborⅢ/Ⅳ期、ALC＜1.0×109/L是弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后较差的独立因素。ALC降低组常伴有Ann Arbor分期的升高。结论：ALC是弥漫大B细胞淋巴瘤患者新的独立预后因素。

淋巴细胞绝对数 弥漫大B细胞淋巴瘤 预后 非霍奇金淋巴瘤

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Sino-US Center for Lymphoma Diagnosis and Treatment,Tianjin

300060,China

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是恶性淋巴瘤REAL和WHO分类最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）类型，约占成人NHL的30%～40%［1-2］。DLBCL具有临床侵袭性，其治疗是以蒽环类药物为基础的联合化疗方案，有效率为40%～50%。近年来，随着利妥昔单抗（抗CD20+，rituximab，美罗华）的应用，DLBCL患者的无进展生存（progression free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）有所提高，但是仍有一部分患者在接受治疗后不能达到完全缓解或在缓解后复发。识别这些高危患者，然后将治疗方案进行个体化调整以期提高治愈率已成为当前DLBCL研究的热点。长期以来，患者的年龄、分期、结外累及部位的数目、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平等成为区分侵袭性淋巴瘤危险度的因素。但近年来，国外有些研究表明初次确诊时外周血ALC是DLBCL患者的独立预后因素［3-6］。本研究通过回顾性分析本院收治的143例初治DLBCL患者的临床资料，探讨其确诊时外周血ALC水平与患者临床特征的关系，以及对DLBCL预后的预测价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集本院2002年2月至2008年4月收治的DLBCL初治患者共143例。纳入标准：活检淋巴结或手术病理组织均经病理形态学和免疫组织化学方法确诊；均为初治患者，未继发第二肿瘤；无严重的心肺肝肾功能异常；临床资料齐全且获得随访。

临床资料包括患者的年龄、Ann Arbor分期、ECOG PS（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）、IPI评分、B症状、血红蛋白浓度、白细胞计数（white blood count，WBC）、血小板计数（platelet count，PLT）、ALC、LDH、血清β2-微球蛋白（β 2-microglobulin，β2-MG）水平、血清白蛋白水平、血清球蛋白水平。以初次诊断时ALC=1.0×109/L为分界点，将患者分为ALC≥1.0×109/L组（高ALC组，ALC在正常范围内或略高于正常值，不包括DLBCL白血病期患者）和ALC＜1.0×109/L组（低ALC组），然后对两组患者的临床资料进行统计学分析。

1.2 疗效评价

疗效评价采用UICC实体瘤疗效评价标准，即分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progression disease，PD）。

随访截止日期为2013年7月，中位随访时间为46个月。总生存时间的计算为疾病确诊时间至死亡或末次随访的时间间隔。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。预后因素的单因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例风险模型多因素分析。将单因素分析显示与预后相关的因素再纳入多因素分析中。高ALC组和低ALC组患者的临床特征及治疗效果之间的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

143例DLBCL患者入组，其中男性78例，女性65例；患者年龄为9～85岁，中位发病年龄为60岁，＞60岁者69例（48.3%）；ECOG PS≥2分者3例（2.1%）；Ann ArborⅢ/Ⅳ期者62例（43.4%）；IPI评分低危组（年龄＞60岁者IPI评分为0～1分，年龄≤60岁者IPI评分为0分）49例（34.3%），中高危组（年龄＞60岁者IPI评分为≥2分，年龄≤60岁者IPI评分为≥1分）94例（65.7%）；30例患者有B症状（21%）；LDH水平升高（＞245 U/L）者75例（52.4%）；β2-MG升高（＞2.6U/L）者33例（23.1%）；球蛋白水平降低（＜27g/L）者50例（35%）；白蛋白水平降低（＜35g/L）者10例（7%）；白细胞计数减少（＜4.0×109/L）8例（5.6%）；血红蛋白浓度降低（＜110 g/L）者27例（18.9%）；淋巴细胞绝对数减少（＜1.0×109/L）者59例（41.3%）；血小板减少者（＜100×109/L）1例（0.7%）。

143例DLBCL患者中，高ALC组84例，低ALC组59例，统计分析结果显示：B症状、IPI中高危组、Ann ArborⅢ/Ⅳ以及LDH水平、β2-MG水平较高在低ALC组患者中更常见（均P＜0.05，表1）。

2.2 治疗模式与疗效

治疗模式主要为单纯化疗（n=92）、手术加化疗（n=3）、化疗联合放疗（n=25）和未治疗（n=23）四种模式。化疗方案主要为CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）类方案、R（美罗华）CHOP类方案、E（依托泊苷）CHOP、DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）。接受化疗者均按NCCN指南以标准剂量化疗6～8个疗程。放疗部位主要为局部受累区域。120例患者（23例未治疗者未评价疗效）获得疗效评价，治疗模式与患者疗效评价之间无关（P＞0.05，表2）。在这120例患者中，55例疗效达CR，统计学分析显示高ALC组的患者疗效较好（χ2=11.975，P=0.007，表3），且CR率较低ALC组高（31.2%vs.11.7%；χ2= 9.211，P=0.003）。

2.3 生存情况和预后因素分析

截止到随访日期，143例患者均获得随访，其中尚生存者61例，死亡82例。死亡原因均为肿瘤复发或进展（n=70）、放化疗的不良反应（n=3）和其他原因（n=9）。5年OS和PFS分别为44.8%和28%。

单因素分析显示：ECOG PS≥2分、IPI中高危组、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、LDH较高、β2-MG升高、白蛋白降低、ALC＜1.0×109/L与预后差有关，将这些因素再纳入Cox比例风险模型多因素分析发现，Ann ArborⅢ/Ⅳ期、ALC＜1.0×109/L是DLBCL的独立预后因素（图1、2）。

3 讨论

弥漫性大B细胞淋巴瘤在形态学、遗传学和临床表现均具有特异性，是一类异质性疾病，所以DLBCL患者对治疗的反应和疾病的预后存在明显差异。现已有大量研究来探讨DLBCL预后因素。1993年关于非霍奇金淋巴瘤患者的一项大型研究通过总结2 000多例患者的临床资料发现IPI评分是非霍奇金淋巴瘤患者的独立预后因素［7］，IPI评分包括年龄（＞60岁）、分期（Ⅲ/Ⅳ期）、结外病灶累及数目（＞1个）、ECOG PS（≥2分）和血清LDH水平（高于正常）。国内外有多个研究表明IPI评分对DLBCL患者的预后及复发有重要预测作用［8］。在本研究的143例患者中，多因素分析发现IPI评分对DLBCL患者的预后有重要意义，而其中的Ann Arbor分期是其独立预后因素。

近些年来淋巴细胞绝对数ALC与肿瘤之间的关系成为研究的热点，大量研究发现ALC与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。Ray-Coquard等［9］认为治疗前外周血ALC与转移性乳腺癌和侵袭性肉瘤的预后有关。有研究表明ALC与血液肿瘤如急性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤的预后存在密切关系，而且ALC减少已被列入霍奇金淋巴瘤国际预后评分（IPS）中，成为霍奇金淋巴瘤不良预后因素之一。有研究表明ALC与滤泡淋巴瘤和DLBCL患者的预后及对化疗的反应都有一定的关系［10-11］。Huang等［12］的研究发现治疗前血清中ALC＜1.0×109/L组的鼻腔NK/L细胞淋巴瘤患者的预后较差。但是关于ALC与DLBCL关系的研究，国内仍然少见［13］。所以本研究就ALC与DLBCL各临床特征及血液学指标之间的关系进行了探讨。结果显示ALC是DLBCL患者的独立预后因素，低ALC组患者常伴有B症状、IPI≥2分、Ann Arbor分期较晚（Ⅲ/Ⅳ期）、LDH水平升高、β2-MG水平高于正常，而且疗效差（χ2=9.211，P=0.003）、预后不佳（χ2=11.975，P=0.007）。

肿瘤是由机体自身细胞在各种致癌因素作用下发生恶变转化而成，正常的免疫功能会抑制肿瘤的发生、发展。相反，如果免疫功能低下，会促进肿瘤的发生、转移。所以近年来，关于淋巴细胞亚群（B细胞、T细胞、NK细胞）与淋巴瘤之间的研究也越来越多，Palmer等［14］研究发现对于延迟治疗的初治慢性淋巴细胞白血病患者，外周血T细胞和NK细胞与恶性单克隆性B细胞的比值增高，说明宿主免疫对抑制肿瘤方面发挥作用。在抗肿瘤免疫中，淋巴细胞具有重要作用。Gisselbrecht等［15］通过研究进行自体移植的DLBCL患者，发现低ALC组患者的预后较差。Porrata等［3］发现DLBCL患者进行自体造血干细胞移植后ALC早期恢复的患者疗效较好，猜测免疫功能在对抗肿瘤发生、发展方面发挥了重要作用，因而推测ALC的检测对判断肿瘤的预后有重要意义。

本研究显示ALC是DLBCL患者的独立预后因素，低ALC组患者一般会出现贫血，具有多种不良预后因素如IPI评分高、B症状、分期较晚、LDH及β 2-MG水平升高等，而且治疗效果及预后均较差。但本研究属于小样本的回顾性研究，所以关于ALC与DLBCL之间的关系尚需进一步的研究证实。

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15 Gisselbrecht C,Glass B,Mounier N,et al.Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era[J].J Clin Oncol,2010,28(27)：4184-4190.

（2014-02-18收稿）

（2014-03-31修回）

（本文编辑：郑莉）

Prognostic significance of absolute lymphocyte count in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma

Qin MA,Huilai ZHANG,Huaqing WANG,Qingqing CHEN,Xia LIU,Yun HOU
Correspondence to:Huilai ZHANG;E-mail:zhlwgq@126.com

Objective:We investigated the clinical significance and prognostic value of peripheral blood absolute lymphocyte count(ALC)in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma.Methods:The medical records of 143 patients with diffuse large B-cell lymphoma were reviewed.These patients were diagnosed and underwent surgery in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,China,between February 2002 and April 2008.The correlation between different ALC levels and clinical features was statistically analyzed.Results:Patients with low ALC(＜1.0×109/L)at diagnosis showed B symptoms,an international prognostic index score of≥2,advanced clinical stage(Ann Arbor III/IV),high lactate dehydrogenase level,and high β2-microglobulin level(P＜0.05).Patients with high ALC(≥1.0×109/L)responded well to treatment(P=0.003).In multivariate analysis,Ann Arbor stage and ALC level were independent prognostic factors of patients with diffuse large B-cell lymphoma.Patients with low ALC often exhibited advanced clinical stage(Ann ArborⅢ/Ⅳ).Conclusions:ALC level obtained at diagnosis is a novel,powerful prognostic factor of diffuse large B-cell lymphoma.

absolute lymphocyte count,diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL),prognosis,non-Hodgkin lymphoma(NHL)

10.3969/j.issn.1000-8179.

马芹 硕士研究生。研究方向为恶性淋巴瘤的诊疗及生物与转化医学。

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科，天津市肿瘤防治重点实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，中美淋巴血液肿瘤诊治中心（天津市300060）

*本文课题受天津市“抗癌重大专项攻关计划”项目（编号：12ZCDZSY17800）资助

张会来 zhlwgq@126.com

E-mail：mqfirst@126.com