恶性淋巴瘤血栓形成的研究进展*

刘鹏飞 李亚妮 综述 王华庆 审校

·综 述·

恶性淋巴瘤血栓形成的研究进展*

刘鹏飞 李亚妮 综述 王华庆 审校

静脉血栓栓塞（venous thrombolism，VTE）是恶性肿瘤患者第二致死原因，并且癌症患者是血栓栓塞的高发人群，其预防和治疗是非常重要的。肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加7倍，而血液系统肿瘤并发VTE的概率则较非肿瘤患者增加28倍，严重影响了恶性淋巴瘤患者的预后和生活质量。恶性淋巴瘤患者并发VTE的机制和危险因素尚未明确，VTE的发生与组织因子、微粒以及基因的单核苷酸多态性相关。为了降低VTE发生率，预测可能发生VTE的高危患者是非常重要的，这些患者将会从血栓预防中受益，因此临床上急需一种简单有效的VTE风险评估模型，联合检测外周血中生物标记物可提高VTE诊断率。由于淋巴瘤患者发生出血的风险较高，导致血栓的治疗更加复杂。本文就恶性淋巴瘤患者发生VTE的流行病学、发病机制、预防和治疗的最新研究做一综述。

静脉血栓栓塞 恶性淋巴瘤 预防 治疗

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Can

cer,Sino-US Center for Lymphoma and Leukemia,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin

300060,China

This work was supported by the Scientific and Techerologic Funds of Tianjin Public Health Department(No.2012KZ063)

1865年著名的法国医生Armand Trousseau首次报道了胃癌患者易形成VTE，但未引起人们的重视。1878年Billroth于血栓中发现癌细胞，并认为其是肿瘤细胞借助血栓栓子扩散的依据，由此提出癌变可引起凝血功能紊乱的观点，拉开了对癌症患者凝血功能研究的序幕。血栓形成是恶性淋巴瘤患者常见的并发症，并严重影响了患者的预后和生活质量。

1 淋巴瘤与VTE的关系

1.1 流行病学研究

关于淋巴瘤相关VTE发生率的报道为1.5%～ 59.5%［1-5］具有很大差异。不同类型的淋巴瘤中，原发于中枢神经系统淋巴瘤患者发生VTE的风险最大［1］，其次是纵隔B细胞淋巴瘤［2］。一项29个独立研究组的18 018例淋巴瘤患者的Meta分析显示∶VTE发生率为6.4%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）发生率为6.5%，霍奇金淋巴瘤（HL）发生率为4.7%［3］。本课题组研究结果与之相似，发现淋巴瘤相关VTE发病率为7.1%，75.8%患者血栓发生于化疗的前3个周期［4］。VTE发生还与疾病分期和级别有关，Ⅰ期大B细胞淋巴瘤患者发生VTE的风险较低，高级别的NHL较低级别的NHL发生VTE的风险高。一项最新诊断为淋巴瘤的亚洲患者的前瞻性研究结果表明∶VTE总发生率为7.9%，NHL和HL发生率分别为8.0%和6.7%［5］，所有的VTE事件均发生于接受化疗的患者，而未行化疗的患者中未发现VTE，70%以上的VTE发生于前3个月的化疗中。

1.2 发病机制

恶性肿瘤包括恶性淋巴瘤血栓形成的发病机制至今尚未完全阐明。但人们已认识到肿瘤血栓形成是多种因素通过不同途径最终引起凝血功能障碍的结果。其中包括肿瘤细胞本身、肿瘤细胞与内皮细胞的相互作用等内在因素，抗肿瘤治疗及相关辅助治疗（如造血生长因子）等外来因素，还与免疫系统的激活、微粒（microparticles，MP）的浓度和性质［6］等有关。

组织因子（tissue factor，TF）也被称作促凝血酶，存在于内皮下组织或白细胞中，是血液凝固的最初启动子，同样，也参与肿瘤的高凝状态。K-Ras、表面生长因子受体、p53的突变使TF的水平和活性上调，增强了肿瘤的侵袭性和新生血管生成的能力以及高凝状态［7］。同样，在表达K-Ras的肿瘤细胞中凝血酶受体的表达是上调的。有研究表明发生VTE的肿瘤患者血液中TF阳性的MP（TF-MP）活性增高，并且明显高于未发生VTE的肿瘤患者［8］。可见TF-MP在VTE的形成过程中起着关键性作用，针对MP的靶向治疗将可以有效的预防和限制VTE的形成。

Roselli等［9］检测了157例胃肠肿瘤患者和157例对照者的TNF-α水平和TNFA基因启动子的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），研究结果发现约20%携带CTGGG单倍体的患者发生VTE，而未携带CTGGG单倍体的患者中仅有4%发生VTE，表明肿瘤患者发生VTE的机制有可能从基因上阐明。但还需进一步在不同人群中复制这些SNPs以验证SNPs与VTE的关系。随着基因研究的深入，有关淋巴瘤并发VTE机制也会进一步从基因上阐明。

1.3 干细胞移植相关的VTE

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者常发生血栓，而且出血的风险较高，其具有潜在的恶性疾病、大剂量化疗和或全身放疗、住院期间较长时间的制动以及中央静脉导管的普遍应用等VTE形成的危险因素。一项回顾性研究观察了589例HSCT患者［10］，结果发现第1年VTE发生率为3.7%。自体HSCT的患者未接受抗凝治疗，同种异体移植的患者均接受低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）的全量抗凝治疗，未发现明显的出血并发症。在1组1 514例患者接受HSCT的研究中［11］，结果显示VTE形成的中位时间为35 d，180 d发生VTE的概率为4.6%。该研究显示出血风险与抗凝治疗有关，其中230例患者出现明显出血，55例患者出现致命性出血，移植开始应用抗凝治疗是预测出血最强的指标，静脉阻塞是独立性指标，出血的风险随着时间的延长而下降。对于这部分特殊患者，以上结果提示进行VTE预防治疗时要慎重，还需更详尽地研究VTE预防的风险和益处。

2 预防和治疗方法

2.1 预防

预防淋巴瘤患者发生VTE具有重要的临床意义，同时也面临很大的困难，目前暂无最佳的预防方法。但是VTE的预防需要从多方面入手，包括风险评估、对临床医师和患者的培训、药物治疗以及管理等。血栓预防可以阻止高危患者发生VTE，因此认识VTE的各种危险因素是非常有必要的，临床上急需一种简单的风险评估工具。Khorana等［12］发表了一项VTE风险评估模型，包含肿瘤部位、血小板计数、血红蛋白水平或应用促红细胞生成素、白细胞计数和身体质量指数5种变量。该模型应用简单的计数，能精确地预测化疗患者近期发生有症状的VTE风险。最近，Ay等［13］在上述模型的基础上增加了P-选择素和D-二聚体的量化，可更好地进行血栓风险的评估。

除了风险评估模型，以生物标记物为基础的方法可提供最佳的风险-效益比。通过检测循环血液中微粒和膜碎片表面的TF和促凝血磷脂来预测血栓发生的风险。最新的一项研究报道外周血循环中核小体和中性粒细胞激活产物可预测发生VTE的风险［14］，可溶性P-选择素可作为VTE的生物标记物［15］，应用这些方法可更简单、更快的预测VTE的发生。

目前预防VTE发生的药物通常选择LMWH。与维生素K拮抗剂相比，LMWH具有不需监测凝血功能的优势，大的出血事件较少发生，并且使用方便，这些优点使得其更适合用于肿瘤患者。一项来自意大利的前瞻性多中心研究［16］，评估了416例血液系统恶性肿瘤患者由于中心静脉导管引发血栓的发生率和危险因素。其中14.2%患者接受血栓预防治疗，主要为LMWH，也包括普通肝素、阿司匹林或华法令，并未发现出血并发症增加。Couban等［17］随机对照研究评估了华法林1 mg预防中心静脉导管相关血栓的作用。结果发现该方法并未有效地降低VTE的发生率，其中约80%受试患者出现出血并发症，但在出血并发症方面与安慰剂组无差别。

2.2 治疗方法

随着对肿瘤与血栓相互关系的认识，世界各国的肿瘤学家已认识到抗凝治疗的重要性。血栓形成后抗凝治疗不仅会使血栓的复发率从25%降至3%，

Progress in the research on venous thromboembolism in malignant lymphoma

Pengfei LIU,Yani LI,Huaqing WANG
Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:huaqingw@163.com

Venous thromboembolism(VTE)is the second leading cause of death and is a major cause of morbidity in patients with cancer.The prevention and the treatment of VTE are important.The risk of thrombosis among cancer patients is increaseds by seven times,but this risk may be 28 times higher in patients with hematological tumors.This increased risk seriously affects the quality of life and the prognosis of malignant lymphoma patients.However,the pathogenesis and risk factors for VTE in the lymphoma patients are not well well-defined.This study reveals that tissue factors,micro-particles,and single nucleotide polymorphisms of gene are associated with VTE.Therefore,the identification of patients with the highest risk of VTE is important to improve the diagnostic rate of VTE. These patients would benefit from thrombo-prophylaxis.We therefore need a simple and effectual risk assessment model for predicting the incidence rates of VTE.Moreover,peripheral blood biomarkers might improve the accuracy of the diagnosis.Patients with lymphoma have a high risk for hemorrhage,and receiving anticoagulant therapy is challenging for them.This review summarizes the current knowledge of the epidemiology,pathogenesis,prophylaxis,and treatment of VTE in patients with lymphoma.

venous thrombolism thrombus,malignant lymphoma,prophylaxis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130696

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，中美淋巴血液肿瘤诊治中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市卫生局科技基金项目（编号：2012KZ063）资助

王华庆 huaqingw@163.com