人感染H7N9禽流感疫情防控与合理用药

刘亚红，戴德银，罗 静，肖莎丽

（中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021）

当前发现的禽流感为新型重组H7N9亚型禽流感病毒，与以往数次发生的H7N7，H5N1，H7N2，H7N3和 H3N1亚型禽流感不同[1－2]，就目前临床观察表明，H7N9新型重组甲型流感病毒虽在禽类间传播属低致病性，但对人类却具有高致病性。据国家卫计委2013年4月16日的统计，自2013年2月9日以来，沪苏浙皖豫和北京6省市共确诊人感染H7N9禽流感病毒77例，死亡16例。由于发病急、进展快、病死率高，卫计委已将H7N9病毒感染纳入基本医疗保险防控范围，并实施零报告制度。现将H7N9病毒的毒源、致病性、病例定义、防治措施及合理用药等报道如下。

1 疫情防控

1.1 病毒来源

2013年4月10日，中国科学院病原微生物与免疫重点实验室发布最新消息：H7N9禽流感病毒基因来自东北亚地区野鸟和中国上海、浙江、江苏等鸡群的基因重配；病毒自身基因变异，尤其是N9基因片段的异常，可能是新型H7N9禽流感病毒感染人并导致高死亡率的原因。亦有专家提出，确定H7N9病毒来源“还需要找很多依据”。据介绍，基因重配的发生地很有可能在中国的长三角地区及迁徒路径范围；过程可能经由韩国的野鸟在自然迁徙过程中，以及中国长三角地区等迁徒路径区域的鸡群自身带有的禽流感病毒进行基因重配产生。也有报道，在鸽子身体上也找到了H7N9病毒。研究结果显示，暂未发现H7N9病毒在猪群中进化的痕迹，即猪在这次H7N9病毒基因重配中未起中间宿主作用。

1.2 致病性

据世界卫生组织（WHO）通报，目前我国发生的H7N9病毒属于甲型流感病毒亚型，在禽类身上呈弱毒性，在人身上却极具破坏力。有专家称其毒性相当于H1N1病毒的5倍。造成H7N9病毒感染人类并导致高死亡率，源于病毒变异。现已经观察到N9的变异，N9基因片段比一般的N9基因片段短一些，但尚不知这种差异导致何种具体后果；而H7基因片段并未有太大改变。迄今尚未发现人传人毒株。经网络检索显示，禽流感病毒除H5N1外，H7N7以及H1N7和H9N2均有感染人的报道，其中H9N2已在国内多个省份的猪场被分离出来。近年H9N2的亚型禽流感的流行变得日益频繁，病毒也进入了一个快速进化阶段，有可能进一步发生遗传变异而进化出毒力更强的毒株。H9N2亚型禽流感的进化与变异不仅会给目前H7N9病毒感染带来困难，而且还有传染给人的威胁。然而在以表面糖蛋白突起为特征的分类方法上，目前散在发生的新型重配病毒仍然是H7N9，但它已在遗传学意义上具备了H7N9病毒的特征，但其是否具备H7N9病毒生物学特征，现在尚无结论。目前国内长三角沪浙苏皖豫和北京6省市均有确诊H7N9病毒感染病例报道。北京市卫生局2013年4月15日通报了首例4岁男孩为无症状H7N9病毒携带者的情况，这不排除将来有限度人传人或患者再传禽的可能性。虽然目前既不是监测病例，也不是疑似病例，更不是确诊病例，但对于临床研究有重要意义。

1.3 感染病例定义与确诊

根据2013年人感染H7N9禽流感疫情防控方案，H7N9病毒感染定义如下。

检测病例，同时具备以下4项条件的病例：发热（腋下体温38℃）；具肺炎的影像学特征；发病早期的白细胞总数降低或正常，或淋巴细胞分类计数减少；不能从临床或实验室角度诊断为常见病原所致肺炎。

人感染H7N9病毒疑似病例定义参照《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1版）》（卫发明电[2013]5号）。

各地医疗机构病例送检标本经中国疾控中心检测并确认为H7N9核酸阳性者或检出H7N9病毒者，即可确诊。

1.4 防控要点

外出旅游特别是春游时，尤其在雾霾天气尽量少接触鸟类和家禽类，家长要照看好小孩，不要近距离接触；看到死禽（鸟）类等不要碰。死禽等需无害化处理。

一旦出现发热、咳嗽等急性呼吸道感染症状，尤其是高热、呼吸困难时，应及时就医。如果出现肺炎或呼吸道症状，就医时要及时告知医生是否有禽畜接触史。在公共场所打喷嚏、咳嗽等时，要使用纸巾、手帕遮掩口鼻，预防感染他人。

合格鸡、鸭、鸽、鹌鹑等禽肉、猪肉等畜肉及其制品均需煮熟透后才食用。在100℃高温中，H7N9及其他禽流感病毒在1 min内即可被杀死；70℃时经几分钟即可完全被消灭。无论是外出就餐还是家常饮食，特别是吃火锅、涮锅烫食时尤须将食物完全熟透后才吃。亦不要喝生水。自家做饭时，要做到生熟菜板分开。养成良好饮食习惯，别吃生的或半生不熟的禽、蛋和肉类食品。

经常接触禽类的人群，如兽医，长期从事鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑等动物饲养、贩运、屠宰的人员要注意预防，尽量避免直接接触死禽、死畜，远离病禽的羽毛和粪便。

要保持勤洗手，室内勤通风换气，注意营养，保证充足的睡眠，加强体育锻炼或适当运动，保持适宜人居环境和提高身体素质。

每年冬末和春季都是呼吸道疾病高发季节，年老体弱或年幼抵抗力低下者尤其要注意个人卫生和自我防护，少去人多拥挤公共场所，出现不适要及时就诊。

从养殖场到农贸市场检疫人员和检疫链条应严格执行规章制度，消除隐患，杜绝仅靠肉眼看和一车一张疫检合格证明的现象。疫情疫区应在防疫部门指导下彻底消毒和无害化处理。

2 H7N9感染用药

2.1 预防用药尚有争议

笔者认为，对于密切接触人感染H7N9禽流感者，尤其是身体虚弱而免疫功能低下者，在有经验医生或临床药师指导下，可以适当服用具有清热、抗病毒作用的中药或方剂。因为临床实践已证明，预防用药可降低大灾或病毒性传染病流行时的发病率，减轻发病后的症状，有一定的正效应。然而对于无病禽接触史、无症状者盲目服用，并一时性造成板蓝根（马蓝或松蓝）等药紧缺、价格上涨等，应加强正面教育和引导，消除认识误区，指导合理用药。对于体虚无实火、无热毒者，不能或不需服用板蓝根及其复方制剂，更不能作为一家老小或熬大锅汤作为无接触史的群体性预防。无病（症）服用板蓝根、大青叶、金银花、连翘等苦寒药，既克人体正气，又会苦寒败胃，影响营养吸收，导致人体免疫力下降；若长期服用则可引起多种中药不良反应，少数人还会引起血液系统不良反应，如面唇青紫，结膜充血；神经系统反应如头晕眼花或眼睛胀痛、四肢麻木、心慌烦躁；尚可致全身皮肤潮红、瘙痒、皮疹或荨麻疹等过敏反应，严重时可引起过敏性休克，甚至危及生命[3]。

2.2 发病初期及轻症患者用药原则

多选用口服用神经氨酸酶抑制药、奥司他韦（达菲、特敏福），也可选用同类药扎那米韦（也青，zanamivir）鼻吸入泡囊剂[4]；病情轻微无炎症者可不输液输氧；38℃以上者可对症选用退热口服药；发现及时，就诊及时，饮食宜吃易消化、有营养的饭菜；对症用药，如上海1例4岁男患儿主要口服达菲而痊愈出院，北京1例7岁女患儿主要口服达菲并辅助用白虎汤银翘散加减汤剂，在3～4 h后高达40.2℃的高热便降至正常，病情控制良好，经连续3次H7N9核酸阴性后康复出院。

2.3 重症患者可采用“四抗二平衡”法

据浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验主任李兰娟院士介绍：“四抗二平衡”治疗方法包括抗病毒治疗，已公认有效的神经氨酸酶抑制药有前述达菲和也青，以及我国首个刚获拟用于抗禽流感的静脉给药的神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦氯化钠注射液；抗休克治疗，目的是维持重症患者血压正常；抗低氧血症治疗，改善危重患者的呼吸窘迫综合征；抗感染，撤下“高档”抗生素，而使用简单有效的抗感染药物。此外，通过维持患者体内电解质平衡，让肠道内微生物达到一个良好状态，最终调动患者自已的抵抗力，一同与疾病抗争。

2.4 抗H7N9治疗药物与辅助药物介绍

2.4.1 神经氨酸酶抑制药（抗流感有效药）[4]

奥司他韦（奥他米韦、达菲、特福敏、Oseltamivir）：为奥司他韦羟酸盐的口服前体药物，对甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶具有选择性抑制作用，其抑制神经氨酶活性的效力比扎那米韦高3～6倍，口服后1～2 h在肠道完全吸收，绝对生物利用率75%，血浆蛋白结合率 64.2% ，消除半衰期（t1／2）为 2 ～ 8 h，主要由肾排泄。临床应用对H1N1及H7N9感染在发病后24～36 h内用药有良效。成人患者一般 150 mg／d，患儿一般 2 ～2.5 mg／(kg·d)，均分2次服用，连用5 d，肾功能损害者剂量减半或遵医嘱，孕妇应权衡利弊而慎用。用于早期防治也有良效。主要不良反应可见恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕；通常在首次给药后发生，并在1～2 d后逐渐消失，约有1%患者不能耐受而停药。

扎那米韦（zanamivir，也青）：作用机制同达菲，对流感病毒抑制是以慢结合的方式进行的，有高度特异性。每次经口（鼻）吸入本品 5 mg，每日2次，2 h内4% ～7%的药物被全身吸收，t1／2为2.9 h；静脉注射后本品 t1／2为 1.6 h，87% 原药由尿中排出；而经鼻给药尿中排出原药量仅占4% ～10%；血浆 t1／2为3.4 h，生物利用度 10% ～25%。正常人 t1／2为 3.1 h，轻中度肾功能不全者t1／2为 4.7 h，重度肾功能不全者 t1／2为 18.5 h。临床用于 12 岁以上儿童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入给药，5～10 mg／次，2次／日，连用5 d。其余见达菲。

帕拉米韦氯化钠注射液：其作用机制同达菲，为我国具有独立知识产权并具478例甲型流感有明显疗效的抗流感新药。该药在日本和韩国已取得了上市许可，亦是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，尤其是患者对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药时使用本品有良效。成人患者一般静脉滴注给药，每次1～2瓶，或遵嘱调整用法用量。主要不良反应有腹泻、恶心、头晕、头痛、白细胞减少，在用药期间须密切观察患者反应和病情变化，尤其是中重度肾病患者、孕妇、哺乳期妇女和对其过敏者应禁用，采取综合治疗。

2.4.2 中医药辅助对症用药

莲花清瘟胶囊[5]组方为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草，具有清瘟解毒、宣肺泄热的作用。国家卫计委日前发布的《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1版）》中，莲花清瘟胶囊作为可治疗该病的中成药被列入其中。该药为辛凉解表乙类中成药，可使甲流患者病毒核酸转阴的时间与达菲无差异，退热及缓解咳嗽、头痛、乏力、肌肉酸痛的效果优于达菲，曾获2011年度国家科技进步奖二等奖。该药还可预防呼吸道感染，抑制多种炎症因子，减轻汽车尾气引起的呼吸道炎症损伤，可以提高呼吸道免疫功能，减少各种病毒的感染机会。一般成人患者口服胶囊剂4粒（每粒0.35 g），或冲服颗粒剂1袋（6 g），均每日3次，或遵医嘱用药。

3 结语

人感染H7N9患者不全都是重症患者，从轻症到重症的过渡期一般为7～9 d，因此患者一旦有发热、咳嗽等症状，应及时就医，以利早诊断、及时治疗。使用神经氨酶抑制剂时，最好在发病后24～36 h内开始用药效果较好，一般连用5 d。对人感染H7N9重症患者应监测呼吸，保护脏器，防呼吸衰竭。对合并感染伴高热患者，使用抗感染必须及时、合理，但不能一上来就“下猛药”或“高档抗生素”，而应根据病情注重个体差异治疗，尽可能防止或减少菌群失调及其一系列不良反应发生。板蓝根及其复方制剂曾在预防H1N1流感和H3N2等普通流感时曾起到一定作用，现有防治普通流感的中西药物和复方制剂多达百多种，能否抗H7N9感染还有待验证，尤其是熬制大锅汤或烹饪成药膳大众食用或一家老小盲目服用，甚至大量用于养殖业饲料添加剂的做法，值得商榷。

[1]戴德银，卢海波，郁 杰，等.禽流感及其防治对策[J].现代临床医学，2006，32（2）：155 － 157.

[2]戴德银，代升平.常见病诊断与用药[M].第2版.北京：化学工业出版社，2012：322 －323.

[3]黄春林，朱晓新.中药药理学与临床[M].北京：人民卫生出版社；2006：88 － 106.

[4]戴德银，代升平.实用新药特药手册[M].第5版.北京：人民军医出版社；2012：174 －175，1 175－1 185.

[5]戴德银，呼永河，代升平.新编简明中成药手册[M].第2版.北京：人民军医出版社，2011：12.