精神分裂症与5-羟色胺2A受体基因T102C多态性研究进展☆

胡国芹 杨程青 张晨 易正辉

精神分裂症与5-羟色胺2A受体基因T102C多态性研究进展☆

胡国芹*杨程青*张晨*易正辉*

5-羟色胺2A受体基因T102C精神分裂症

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种复杂的，病因尚未完全阐明的多基因遗传病。世界卫生组织调查发现，其终生患病率约为1%[1]。精神病风险综合征或精神病超高危人群3年内SZ的转化率约为18%～36%[2]，并且不同国家间情况相似。家系、双生子与寄养子研究均显示SZ存在遗传倾向，其遗传度约为60%～80%[3]。随着分子遗传学技术的不断发展，研究者逐渐发现该病与5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine 2A receptor,5-HTR2A)基因T102C多态性有关联，现将相关研究进行综述。

1 HTR2A基因的多态性

HTR2A基因位于染色体13q14-21区域，跨度约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，有超过200个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）[4-5]。Spurlock等[6]和焦公凯等[7]发现与SZ相关的HTR2A基因6种多态性，即3种静息多态性——G-1438A、T102C和C516T，及3种结构多态性——Thr25 Asn（第25位氨基酸出现Thr与Asn置换）、His452Tyr（第452位氨基酸出现His与Tyr置换）和Ala447Val（第447位氨基酸出现A la与Val置换）。结构多态性是指可直接改变所编码蛋白质的氨基酸结构，从而改变受体的功能或表达水平，进而影响个体疾病易感性的SNPs；而静息多态性是指并不改变所编码蛋白质氨基酸结构的SNPs。

HTR2A基因不同多态性有不同的杂合度，其中T102C多态性的杂合度最高（约50%～60%）[8]，其它5种多态性杂合度均较低（低于9%）[9]，所以T102C位点成为研究HTR2A基因最理想的遗传标记。HTR2A T102C静息多态性功能十分重要，它本身虽不是疾病的直接病因，但可以通过影响5-HT2A受体基因的激活或是通过影响HTR2A二级结构的翻译、mRNA的稳定性，从而改变HTR2A的功能或表达水平，使HTR2A结合5-HT2A的能力下降；也可以与疾病真正的致病基因连锁，而这个致病基因是在HTR2A基因其它可能影响受体功能或表达水平的调节区上（如启动子、增强子或抑制子上），或在T102C多态位点邻近的基因上[10]。所以T102C多态性在疾病病因研究中具有重要的价值，了解T102C多态性的基因频率在人群中的分布具有重要的意义。

2 HTR2A T102C多态性与SZ的关联研究

关于HTR2A T102C多态性与SZ的关联研究目前主要以阴性报道为主，如Yildiz等[11]在土耳其人群收集102例SZ患者和107名正常对照，应用实时聚合酶链反应（realtime polymerase chain reaction，RT-PCR）技术研究外周血HTR2AT102C多态性与SZ的关联性，发现HTR2AT102C多态性与SZ无关联。Kapelski等[12]在波兰人群中应用关联研究及传递不平衡测试（the transmission–disequilibrium test，TDT）对116个家庭（116例SZ患者及其父母）进行HTR2A T102C多态性检测，发现波兰人群中HTR2A T102C多态性与SZ无关联。但Kapelski等[12]建议在大样本研究中进一步检测HTR2A T102C多态性与SZ之间的关联性。Must等[13]认为SZ是复杂的多基因遗传病，多个不同的基因同时起作用，而每个基因的作用很小，同时环境因素对疾病的发生也起着重要作用。因此在检验单个基因与疾病的关系时可能难以达到有统计学意义的水平。

但也有部分研究结果为阳性，如Ni等[14]在中国人群中应用病例对照的关联研究方法，检测上海385例早发性精神分裂症（early-onset schizophrania，EOS）患者和399名正常对照外周血HTR2A基因T102C（rs6313）位点多态性，发现T102C多态性与SZ有关联（P=0.02），TT/TC基因型比CC基因型者有更高的SZ风险（OR=1.60，95%CI：1.11～2.30，P=0.01）；Ni等[14]进一步应用Meta分析方法对1623例SZ患者和1630名正常对照进行研究，发现病例组和对照组T等位基因分布有统计学差异（OR=1.25，95%CI：1.04～1.50，P= 0.02），结果表明HTR2A T102C位点多态性可能是中国汉族SZ的一个易感因素。

3 HTR2A T102C多态性与SZ相关表型的关联研究

3.1 自杀David等[15]发现精神分裂症患者企图自杀的比例为25%～50%，最终有高达10%的患者死于自杀；寄养子、双生子和家系研究表明，自杀行为具有家族性和可遗传性，据估计，企图自杀的遗传度约为30%～50%，死于自杀者遗传度高达约43%。目前关于HTR2A T102C多态性与SZ自杀风险的关联研究较少，现有研究结果不尽一致。如Fanous等[16]在爱尔兰人群中收集270个有自杀企图的家庭（包括755例SZ和653名正常对照），应用家系为基础的相关性检验（family based association test，FBAT）及单倍型分析，对HTR2A基因12个位点（10个tagSNPs，以及His452Tyr和T102C）进行检测，结果表明HTR2A基因可能不是精神疾病或精神疾病自杀风险的易感基因。但是González-Castro等[17]在墨西哥人群中收集161例有自杀倾向的SZ患者和244名正常对照，应用Taqman探针基因分型技术研究外周血HTR2A T102C的多态性，结果表明患者组和对照组HTR2A T102C多态性有显著差异，这也是第一次在墨西哥人群发现HTR2AT102C多态性与SZ自杀风险有关联。González-Castro等[17]进一步Meta分析，共纳入3178例患者和5118名对照，包括高加索人群、亚洲人群和其它种族人群，结果表明T102C多态性在患者组和对照组之间无统计学差异。该Meta分析的局限性：①所纳入的不同研究对患者组的入选标准不同；②由于纳入研究资料的缺陷，未能按年龄、性别等分亚组进行分析。

3.2 认知功能目前有关HTR2A基因多态性与SZ认知功能的相关研究还很少，主要以阳性报道为主。SZ多方面的缺陷使患者日常生活受影响。Witten等[18]发现认知功能与社会功能及病情预后呈正相关。目前研究集中在事件相关电位（event-related potential，ERP）的感觉门控和注意力上。如Quednow等[19]为了解HTR2A T102C多态性对SZ感觉门控的影响，对68例高加索SZ患者应用声惊吓反应、前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI）、习惯化行为及临床症状等检查，并检测HTR2A T102C、A-1438G、H452Y多态性，发现T102C TT和A-1438GAA基因型患者有更高的PPI幅度和更快更早的习惯化，结果表明HTR2A T102C和A-1438G多态性可能参与SZ感觉门控的发生。Vyas等[20]为探讨HTR2A T102C多态性对SZ注意力的影响，对伦敦南部53例EOS及46名其正常的兄弟姐妹进行衰退刺激连续反应测验（the degraded-stimulus continuousperformance test，DSCPT），评定反应灵敏度和准确度，并检测HTR2A T102C多态性，发现EOS比其正常的兄弟姐妹CPT感知灵敏度差且点击正确率低，T102CTC/CC与TT基因型携带者相比点击正确率低。结果表明C等位基因可能与EOS持续注意障碍相关。但尚需扩大样本量得到进一步验证，及进一步研究有利于SZ辅助诊断的脑电生理指标，如P50、P300等。

4 HTR2A T102C多态性与SZ疗效的关联研究

目前研究表明HTR2A T102C功能多态性可能会影响抗精神病药物的疗效。如Chen等[21]应用病例对照的关联分析对中国汉族人群中128例急性SZ患者予阿立哌唑治疗4周后，发现GG/CC基因型携带者阴性症状改善没有G/ C基因型携带者明显，结果表明HTR2A T102C多态性或许能作为中国SZ患者使用阿立哌唑治疗后阴性症状改善的一个预测指标。随后，Olajossy-Hilkesberger等[22]发现高加索人群中99例SZ急性期患者进行奥氮平治疗6周后，CC与TC/TT基因型患者相比阳性症状改善有统计学差异，提示HTR2A T102C多态性可能作为高加索人群SZ患者使用奥氮平治疗后阳性症状改善的一个预测指标。

但也有部分研究结果为阴性，如Vehof等[23]从白种人中纳入329例非情感性精神障碍患者，其中SZ为163例（66%），应用临床总体印象改善量表（the clinical global impres sion-improvement，CGI-I）的减分率评估阳性症状的改善情况，采用序数回归进行关联分析，90%患者使用第二代抗精神病药物，最常用的是奥氮平（28%）和利培酮（29%），结果表明HTR2A T102C多态性与抗精神病药物疗效无关联（P＞0.10）。目前有关SZ HTR2A T102C多态性与抗精神病药物治疗反应的研究还很少，尚需进一步加强。

5 小结

总之，近几年HTR2A基因与SZ及其表型和药物疗效的关联研究结果并不一致。目前所存在的主要问题是研究多集中于病例对照研究和核心家系研究，而大家系研究较少。综上所述，笔者认为进一步研究至少可以考虑三个方向：一方面是在该基因位点附近有阳性连锁关系的个体中进行研究，这样有利于在异质性的患者中找到相对同质的个体；另一方面，不单以临床症状为表型界定，而是重点考虑内表型，例如认知功能，这有利于发现易感基因导致疾病的病理过程；再者，样本收集过程中细化疾病亚型，如EOS、早早发性精神分裂症等。这样有利于找到更深入的SZ相关分子遗传学变化。

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R749.3

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2013-12-01）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.016

国家自然科学基金面上项目（编号：81171272）；上海市公共卫生优秀学科带头人培养计划（编号：GWDTR201227）；上海市“科技创新行动计划”实验动物研究项目（编号：1214090-4200）

*上海交通大学医学院附属精神卫生中心（200030上海）

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