黄连中小檗碱药理活性的研究进展

斯琴高娃 包勒朝鲁 李 敏 红 梅*

(1.呼伦贝尔市蒙医医院，内蒙古 海拉尔 021000;2.内蒙古医科大学蒙医药研究院，内蒙古 呼和浩特 010110;3.包头市第四医院，内蒙古 包头 014030)

黄连为毛莨科植物黄连Coptis chinemsis Franch、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y.cheng et Hsiao或云连Coptistecta wall.的干燥根茎［1］其主要活性成分为黄连生物碱，主要包括:黄连素亦称小檗碱(berberine)、表小檗碱(epiberberine)、黄连碱(coptisine)、药根碱(jatrorrhizine)、巴马汀(paImatine)、非洲防己碱(columbamine)［2］。王文静通过实验证实以乙醇浸泡提取的小檗碱含量为8%，含量较高，因此认为醇提小檗碱为黄连主要活性成分［3］。黄连为清热类药物，味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火解毒等功效。尤其是其主要成分小檗碱在临床中一直作为非处方药用于治疗腹泻，但近年来现代药理学研究证实，小檗碱具有多种显著的如抗菌，抗病毒，治疗心血管、糖尿病等诸多方面的药理活性，故临床应用渐多。根据其有效成分的特殊生物学活性，本文对其药理作用进行讨论，且以下所提及的小檗碱均指黄连中的小檗碱。

1 抗微生物作用

1.1 抗细菌作用:小檗碱对多种细菌均有明显的抑制作用，体外实验显示对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、痢疾杆菌、表皮葡萄球菌、乙型链球菌、大便产碱杆菌有强大的抑制作用，对肺炎球菌的抑制强度不亚于青霉素，对金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于青霉素，对流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎、脓毒血症的治疗均可用之，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及持续高产AmpC酶菌株均有不同程度的抑制作用［4］，对百日咳杆菌也有显著的抑制作用。此外，对白喉杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌、钩端螺旋体等均有抑制作用，而对甲型链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌的抑制作用相对较弱。游思湘等人［5］研究了小檗碱对耐药性金黄色葡萄球菌的抑菌作用，结果表明，复方黄连注射剂含药血清对耐药性金黄色葡萄球菌具有明显的抑制作用，说明小檗碱是复方黄连注射剂中起抗菌作用的主要成分。单味使用时细菌易产生耐药性，复方使用则不易产生耐药性［6］。

1.2 抗真菌作用:王玲等人［7］在体外抗真菌实验中研究表明，水提黄连和乙醇提黄连均对皮肤癣菌、白念珠菌、糠秕马拉色菌有抑菌作用，并对皮肤癣菌有杀菌作用。陈超等人通过研究皮康酊对致病皮肤癣菌的抗菌作用，实验研究表明，以含黄连为主药的复方黄连皮康酊对皮肤癣菌(包括红色毛癣菌、石膏样毛癣菌和絮状表皮癣菌)以及深部真菌(白色念珠菌)均有明显的抗菌作用，使菌落缩小，对表皮真菌的抗菌作用大于对深部真菌的作用［8］。

1.3 抗腹泻作用:小檗碱是我国20世纪50年代开发出来的药物。我国药典委员会认为小檗碱抗菌谱广，体外对多种革兰阳性(G+)菌和革兰阴性(G-)菌均具抑制作用，并赋予小檗碱的临床适应证为主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。近50年来，广大医务工作者及零售药店早已将小檗碱作为非处方药推荐用于各类腹泻(感染性和非感染性腹泻)的治疗。大量基础研究表明，小檗碱不只是通过抑杀病原体对因止泻，也可通过抗炎对症止泻治疗各种原因引起的腹泻。多年来研究发现，小檗碱是一种钙通道拮抗剂，可以减少钙离子内流，阻止钙离子进入细胞内，从而影响肠道平滑肌的兴奋收缩耦联，有脱耦联的作用。小檗碱的钙通道拮抗作用对于治疗肠易激综合征引起的腹泻也有很好的效果［9］。

1.4 抗病毒作用:杨柳萌［10］研究了小檗碱、己基小檗碱(13-hexylberberine)、巴马汀(palmatine)和己基巴马汀(13-hexylpalmatine)4种小檗碱类化合物对HIV-l的作用，发现小檗碱具有较强的体外抑制HIV-l重组逆转录酶活牲，EC50为63.1μg/mL，己基的引入导致小檗碱对HIV-1重组逆转录酶的抑制活性消失，表明抗病毒的活性成分为小檗碱。近年来不断有研究表明小檗碱衍生物具有抗单纯疱疹病毒的活性［11］，小檗碱能在病毒侵入宿主细胞后到病毒DNA复制前起作用，抑制人巨细胞病毒的复制。李建军等［12］应用小檗碱口服液治疗非淋菌性尿道炎58例，其解脉支原体的清除率为60%，沙眼衣原体的清除率为100%，总治愈率达66.1%，达到常规西药治疗非淋菌性尿道炎的疗效水平，而且未发现任何副作用。

2 对心脑血管系统的作用

2.1 抗动脉粥样硬化:最近研究显示，小檗碱可通过多种机制影响酶活性使血管平滑肌细胞(SMC)复制周期停留在G0/G1期，从而抑制SMC增殖。目前小檗碱通过哪个信号转导通路抑制SMC的增殖和迁移还不清楚，需进一步研究。此外，小檗碱还可通过抗血栓形成、抗脂质过氧化及调节细胞凋亡等机制发挥抗动脉粥样硬化作用［13］。

2.2 抗心律失常:小檗碱对不同病因所致的各种心律失常均有效，如治疗室上性心律失常(包括室早、房早、房室连接区早搏、阵发性房颤、慢性房颤、阵发性室上速，其病因有冠心病、高心病、心肌病、风心病及原因不明的)、室性心律失常，以及对顽固性室性心律失常仍然有效。且经过多例临床治疗发现小檗碱与其他抗心律失常药物的协同作用，但小檗碱不宜静脉注射，否则易引起阿斯综合征，过敏性休克等严重不良反应［14-15］。

2.3 抗心肌缺血:小檗碱及同系物对充血性心力衰患者有增加心肌收缩力，降低外周阻力，改善心功能作用［16］。单味黄连具有保护缺血心肌(细胞)作用，其机制可能与小檗碱稳定细胞膜结构、提高心肌自身的抗氧化能力、减少炎症反应的发生及心肌酶的释放有关［17］。

2.4 抗脑缺血作用:有研究显示，黄连解毒汤中主要成分水提小檗碱能增加梗塞灶周边区脑血流，减少脑梗塞体积，改善神经细胞坏死，抑制炎症反应和改善短期学习记忆等。血管性痴呆是缺血性脑卒中的主要后遗症，毒损脑络，络病神伤，髓减脑消，神机失用而致痴呆［18］。动物实验中发现，黄连解毒汤能够显著改善脑缺血动物模型的记忆障碍和空间方位辨别障碍［19］。临床研究也证实黄连解毒汤能够提高老年痴呆症患者脑部血流量从而对痴呆患者的认知功能有明显的改善。因此，对黄连解毒汤治疗机制的研究及如何将其更合理地应用于血管性痴呆等脑缺血后遗症的治疗将是后续研究的热点。张艳波［20］等人通过建立大鼠MCAO模型研究表明在缺血再灌注损伤的大脑中动脉栓塞大鼠模型中，小檗碱治疗组神经功能缺失症状、脑组织梗死体积、脑组织含水量均明显少于模型组。小檗碱在大鼠脑缺血再灌注损伤保护中有剂量差异，大剂量小檗碱比小剂量的可明显减少脑梗死体积、减轻缺血造成的病理损害，且大剂量小檗碱的脑保护效果更明显与文献［21］报道一致。

2.5 降血脂作用:何琦等人［22］通过小檗碱对高脂兔模型脂代谢及脂肪PPARγ、INSIG-2基因表达的影响一实验研究表明，小檗碱可以明显降低血清TG、TC以及LDL-C的浓度，其中低剂量组效果更明显，证明小檗碱具有良好的降血脂作用。小檗碱可治疗高脂血症和糖尿病合并高脂血症［23］。

3 抗肿瘤作用

多项研究表明小檗碱对肝癌、结肠癌、肺癌、白血病、食管癌、脑部肿瘤和膀胱癌等许多肿瘤细胞的生长、繁殖有抑制作用［24］;胃癌、骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、小鼠肿瘤S180 细胞、HL-60、MGC-803、HepG2、NT2/D1、YES 等多种肿瘤细胞有一定的抑制和杀伤作用，对S180、鼻咽癌、宫颈癌移植瘤有不同程度抑制作用［25］。晚期肿瘤病人口服小檗碱0.49g，1天4次，空腹时口服，可以预防或治疗并发的腔道霉菌感染、协助解热，抑制肿瘤生长［26］。

4 对糖尿病的作用

4.1 降血糖作用:小檗碱对胰岛B细胞的修复具有促进作用;小檗碱可抑制糖原异生，促进外周组织的葡萄糖酵解，具有抗升血糖激素的作用;促进胰岛B细胞再生及其功能的恢复，提高抗病力等。陈广等人［27］观察证实小檗碱具有明显改善2型糖尿病大鼠高血糖、高血脂的作用，并发现小檗碱既能改善靶组织的胰岛素抵抗，又能促进胰岛B细胞分泌胰岛素;增加胰岛素敏感性。小檗碱通过抑制小肠上皮细胞上蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，减少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖，被证实是一种新型α-糖苷酶抑制剂;增加脂肪细胞的葡萄转运和葡萄糖消耗;具有抗高血糖的作用［28］。另一方面小檗碱具有抑制醛糖还原酶的活性，降低机体内自由基的生成，促进神经传导，降低血液黏度，抑制免疫反应等活性，能有效对抗糖尿病并发症。

4.2 抗氧化作用:自由基的含量增加，是引发糖尿病并发症的重要因素之一。糖尿病患者体内自由基生成过多同时对其清除能力下降，自由基蓄积可使血管、神经及晶状体等组织严重受损，导致糖尿病性肾病、心脑血管疾病、周围神经病变和眼部病变。郑凌云［29］等研究了小檗碱对自由基的影响，发现应用小檗碱组乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明显降低，超氧化物歧化酶(SOD)含量则明显升高。

5 对消化系统作用

5.1 抗溃疡作用:小檗碱配合治疗胃炎、胃溃疡可取得较好的疗效。黄连解毒汤的主要成分水提小檗碱对乙醇、阿司匹林诱发的胃电位差低下有显著的抑制作用，表明有保护胃黏膜的作用［30］。另外，本方在体内外对幽门螺杆菌均有较强的抑制或杀灭作用，其机制可能是抑制细菌在胃上皮的附着和增殖［31］。郭玉文等人［32］对病例观察表明，小檗碱治疗消化性溃疡疗效确切，其作用机制为黄连素能有效地抑制幽门螺杆菌(HP)的生长。观察中还发现，小檗碱对PU的临床症状改善、PU的复发及对DU的疗效更为显著，其原因可能为PU的症状体征及复发率与其合并的慢性及活动性炎症关系较为密切，而HP的存在是导致炎症发生并迁延难愈的主要病因之一。

5.2 抗肝损伤作用:小檗碱对急性和亚急性肝损伤均有明显的保护作用。黄连解毒汤中主要活性成分水提小檗碱通过降低三酰甘油水平，抑制CCl4诱导的肝内三酰甘油积聚，从而阻止肝损伤的发展。有报道黄连解毒汤1.25、2.5、5g/ml灌胃，使剂量依赖性地使肝损伤小鼠巨噬细胞外IL-6水平升高，从而减轻肝损伤［33］。体外肝细胞研究结果表明，0.01～1.00mmol/L小檗碱可明显降低叔丁基过氧化氢诱导的乳酸脱氢酶和ALT的释放及丙二醛的生成，并且还可减轻叔丁基氢过氧化物诱导的谷胱甘肽的降低。体内实验结果表明，腹腔预给予小檗碱(0.5，5.0mg/kg)5d，可降低血浆氨基转移酶的水平，减轻肝脏的氧化应激。对肝脏进行病理组织学评价发现，小檗碱可降低肝损伤发生率，包括叔丁基氢过氧化物诱导的肝细胞水肿、白细胞浸润及肝细胞坏死等，提示小檗碱对叔丁基氢过氧化物诱导的氧化性肝损伤有保护作用，推测小檗碱通过降低氧化应激发挥化学保护作用。另外小檗碱可阻止对乙酰氨基酚和CCl4引起的血清碱性磷酸酶和AST、ALT水平的升高，并可降低对乙酰氨基酚引起的肝损伤，提示小檗碱可预防和治疗化学诱导性肝中毒［34］。

5.3 利胆作用:小檗碱可配合治疗慢性胆囊炎、胆结石。小檗碱有利胆作用，能增加胆汁形成使胆汁堆积。小檗碱5～20mg，饭前服用，3次/日，治疗慢性胆囊炎，24～48h可使其症状消失［35］。有报道认为［36］小檗碱能增进胆汁的分泌，稀释胆汁，显著提高结合型胆红素的排泄率，促进胆红素与葡萄糖醛酸的结合，利胆保肝、降谷丙转氨酶，对迁延性肝炎疗效较好。

6 对免疫系统作用

6.1 免疫调节作用:小檗碱对免疫系统的影响较为复杂，既有作用性质上的差异，也有剂量效应的异同，但总的效应是增强单核吞噬细胞系统功能，抑制细胞和体液免疫功能。其机理是作用于某些炎性细胞和炎性介质，可增强非特异性免疫功能，抑制特异性免疫作用［37］。

6.2 抗内毒素作用:在黄连解毒汤的体外实验中表明水提小檗碱对内毒素有直接破坏、降解作用［38］。有实验［39］表明小鼠内毒素血症状态下，肠上皮紧密连接结构及功能均有不同程度的破坏，小檗碱预处理不同程度的减轻了内毒素血症状态下紧密连接的破坏，这种保护作用可能是通过抑制内毒素血症状态下肠黏膜表面MLCK的高表达及抑制NF-κB从胞浆向胞核的移位产生的;但小檗碱短期处理对紧密连接的损伤无明显保护作用。

6.3 解热镇痛抗炎作用:小檗碱可能通过抗血小板凝聚功能发挥抗炎作用，黄连的甲醇提取液对大鼠多种实验性足爪肿胀性关节炎有抑制作用。小檗碱能抑制某些活性物质引起的小鼠毛细血管通透性增加。也有人认为这主要是小檗碱的局部抗炎和抑制水钠分泌作用所致［37］。另有实验［40］表明，小檗碱解热效果类似阿司匹林，对醋酸致的小鼠扭体反应有明显抑制作用。

7 对血液系统的影响

小檗碱对二磷酸腺背(AD即、花生四烯酸(AA)、胶原等诱导的血小板聚集和ADP释放均有不同程度的抑制作用［41］，小檗碱的这一抗富含血小板血浆凝块收缩的作用，对动脉血栓的治疗具有非常重要的临床意义［42］。

8 结语

综上所述，尽管小檗碱在以上所论述的诸多方面有显著地药理学活性，但仍有一些临床作用自十多年前初发现至今并未有太大进展，例如小檗碱在抗内毒素、护肝利胆及抗溃疡等诸多方面再未有报道，未见小檗碱开发出可治疗此些疾病的新药物。且小檗碱在其他方面的药理活性大部分仍停留在实验室或动物实验阶段，希望日后可尽快应用于临床以代替某些不良反应严重的西药，使得中药在安全合理规范用药方面发挥更大作用。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)［S］北京:中国化学工业出版社，2005:213.

［2］李峰.黄连的化学成分及质量标准的研究.四川大学硕士学位论文，2007.

［3］王文静.从黄连中提取黄连素［J］.金田(励志)，2012，(8):273.

［4］张鹏晖，张建亭.黄连解毒汤药理作用研究进展［J］.浙江中医杂志，2012，47(6):458-460.

［5］游思湘，毛春季，曹琰，等.复方黄连注射剂血清药理学研究［J］.时珍国医国药，2012，23(8):1873-1875.

［6］魏清.黄连的临床应用［J］.Heraldof Medicine，2011，1(30):232.

［7］王玲，吕雪莲，孙另，等.黄连等六味中药提取物对皮肤癣菌的抗真菌活性研究［J］.中国皮肤性病学杂志，2008，22(8)498-500.

［8］钟祥，李应东.小檗碱药理作用研究进展［J］.亚太传统医药，2012，8(3):185-186.

［9］陈超，孙莲芬，彭艳.复方黄连皮康酊抗皮肤癣菌的实验研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2002，7(2):141-142.

［10］杨柳萌，王睿睿，李晶晶，等.四个小檗碱类化合物的体外抗HIV-1活性［J］.中国天然药物，2007，5(3):225-228.

［11］吴建兵，李新宇，林麟，等.小檗碱衍生物HB-13抗单纯疱疹病毒-2作用机制的研究［J］.中国抗生素杂志，2009，34(6):376-379.

［12］李建军，伶菊贞，李亿，等.黄连素治疗非淋菌性尿道炎疗效观察［J］.中药材，1999，22(6):319.

［13］吴敏，王阶.黄连有效成分小檗碱抗动脉粥样硬化机制研究进展［J］.中国中药杂志，2008，33(18):2013-2015.

［14］朱松樵，李禹.黄连的药理学研究进展及其临床应用［J］.中国乡村医生杂志，2004，18(3):17-18.

［15］杨勇，张保顺，曹春芽，等.小檗碱的心血管药理活性［J］.中成药，2011，33(5):867-869.

［16］王小英，林佳，潘竞锵.小檗碱及同系物抑制心肌肥厚和心室重构的药理作用［J］.Pharmacy Today，2011，01(22):46-50.

［17］刘雪涛，陈霞，靳冉，等.黄连干预心肌缺血损伤的体内外实验研究［J］.Chinese Journal of Information on TCM，2010，17(12):28-30.

［18］宋建芳，边宝林，王宏洁.黄连解毒汤治疗老年性痴呆药理研究进展［J］.Chinese Journal of Information on TCM May，2010，17(5):110-112.

［19］王磊，朱迪娜，张文生.黄连解毒汤抗脑缺血作用研究进展［J］.环球中医药，2012，5(3):234-237.

［20］张艳波，王军，王勇，等.小檗碱对大鼠脑缺血再灌注损伤脑组织Bc-l 2、Bax表达及凋亡活性影响［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2011，25(2):126-129.

［21］刘流，冉珂，常业恬.异氟醚延迟处理对兔心肌缺血再灌注时Bc-l 2和Caspase-3蛋白表达的影响［J］.中南大学学报(医学版)，2010，35(4):346-350.

［22］何琦，金磊，周岐新，等.小檗碱对高脂兔模型脂代谢及脂肪 PPARγ、INSIG-2基因表达的影响［J］.中国老年学杂志，2010，30(6):1677-1679.

［23］刘鸿雁，何津春，杨永建.小檗碱降血脂作用的研究进展［J］.卫生职业教育，2006，24(6):144-145.

［24］黄林清，徐传福，周世文，等小檗碱抗肿瘤作用实验研究.中国药理学通报，1997，13(2):189.

［25］杨秋珺，周龙洋，刘映孜，等，小檗碱抑制HCT116细胞生长与Wnt/β-catenin信号的关系研究［J］.中国药理学通报，2012，28(9):1234-1238.

［26］王志红.小檗碱抗肿瘤研究进展［J］.海峡药学，2004，16(2):7-9.

［27］陈广，陆付耳，王增四，等.小檗碱改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵32抗与P1.3K、GLUT4蛋白相关性的研究［J］.中国药理学通报，2008;24(8):1007-1009.

［28］程皓.黄连素降血糖的研究进展［J］.中国老年学杂志，2011，31(24):4994-4996.

［29］郑凌云，周祖玉，陶大昌，等.小檗碱对缺血再灌注心肌细胞损伤的保护作用［J］.四川大学学报(医学版)，2003;34(3):4524.

［30］张志军.汉方药对化合物48/80引起胃黏膜损害的抑制效果［J］.国外医药·中医中药分册，1995，17(4):10-12.

［31］Kabir AMA，蔡阳.黄连解毒汤抑制幽门螺旋杆菌的作用机理［J］.国外医药·植物药分册，1999，14(3):129-149.

［32］郭玉文，夏素青.黄连素治疗消化性溃疡32例［J］.安徽医科大学学报，1997，32(4):506-507.

［33］Huang JM，Wang CJ，Chou FP，et al..Inhibitory effect of berberine on tert-butyl hydroperoxide induced oxidative，damage in rat liver［J］.Arch Toxicol，2002，76(11):664-667.

［34］火焱，陈德杰，王昭玲.黄连素降低血糖的临床观察［J］，河北医药，2002，24(2):93-94.

［35］崔学军.黄连及其有效成分的药理研究进展［J］.中国药师 2006，9(5):469-470.

［36］杨勇，丁晓刚.黄连素的十大药理功能［J］.SCIENCE＆ TECHNOLOGY INFORMATION，2008(5):19-20.

［37］耿东升.黄连素的抗炎与免疫调节作用［J］.解放军药学学报，2000，12，16(6):317—320

［38］戴锡珍，高淑娟.黄连解毒汤体外抗内毒素作用的实验研究［J］.天津中医，1999，16(3):19-20.

［39］顾立立.小檗碱对肠黏膜屏障中上皮紧密连接作用的研究.第二军医大学博士学位论文，2011.

［40］秦香兰，吴锦梅，郑有顺.黄连解毒汤抗炎镇痛作用的实验研究［J］.中药药理与临床，1994，10(6):9-10.

［41］张瑞芬，苏和.黄连的药理研究进展［J］.内蒙古中医药，2010(3):114-117.

［42］储钟禄，黄才国，赖福生.小檗碱抗富含血小板血浆凝块收缩的作用及其机制［J］.中国药理学通报，1994，10(2)114-116.