蒽环类抗肿瘤药的心脏毒性及治疗措施

郭 军，张华金（济南第四人民医院药剂科，济南 250031）

蒽环类药是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤有良好疗效的抗肿瘤药，但因其对心脏渐进性、不可逆的毒性作用，对患者造成了严重影响。目前认为，蒽环类抗肿瘤药用药早期即可出现各种心律失常，晚期出现剂量依赖性充血性心力衰竭，表现为不可逆的慢性心肌改变。

1 病例

某男性患儿，14岁，既往确诊“急性淋巴细胞白血病”2年余，初入院时心脏彩超提示无相关心肌损害的临床症状。给予VDCLP（V：长春新碱，D：柔红霉素，C：环磷酰胺，L：左旋门冬酰胺酶，P：泼尼松）方案治疗后达缓解，随后依次给予VDCP、MA（M：米托蒽醌，A：阿糖胞苷）等方案巩固强化治疗。患儿给予维持剂量治疗。蒽环、蒽醌类药累积总剂量：柔红霉素总量913 mg，米托葸醌总量25 mg。患儿2月前输液后（治疗白血病）出现乏力、恶心，行走无力，伴咳嗽、咳痰，为白色黏痰，活动后及夜间较重，心脏听诊为奔马律。10 d前患儿症状加重，出现胸闷憋喘等不适，并出现双下肢水肿、尿少、不能平躺，有时夜间阵发性呼吸困难，咳嗽、咳痰。诊断为急性淋巴细胞白血病（缓解期）；药物性心肌病变：心功能不全（Ⅳ级）；肺部感染。

治疗情况：考虑患儿系因蒽环类药导致的严重心肌损害，立即停药。加用磷酸肌酸注射液营养心肌。治疗采取吸氧、支持对症处理、加用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）（培哚普利）和β受体阻断剂（美托洛尔缓释片）以及心脏保护剂。10余天后，患儿心力衰竭症状缓解，心悸、胸闷、气短等症状消失，心电图及心肌酶恢复正常。

2 药物心脏毒性

急性淋巴细胞白血病的化疗方案通常包括蒽环类化疗药，与非蒽环类化疗方案相比，其增加了心脏毒性风险。此类药造成心脏毒性的主要作用机制是形成含蒽环类药——三价铁复合物的自由基，而心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱，因此容易“受伤”。

蒽环类药心脏毒性可分为急性、慢性和迟发性3类：

（1）急性：一般在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，心电图出现ST-T改变、Q-T间期延长等。此期，心肌细胞水肿、变性，是可逆性改变，进一步则进展为不可逆病变，出现心肌细胞溶解、胶原沉积、纤维化，严重的可发展为扩张型心肌病甚至心力衰竭。

（2）慢性：一般在化疗后的1年内发生，发生和发展很快，为致命性的，和累积剂量相关。常表现为心动过速、气促、心室扩张、肺和静脉充血阻塞、胸腔积液等。慢性毒性的发生反映出心肌细胞的丢失和心肌的进行性损伤。起初的功能代偿掩盖了其心脏毒性，随着蒽环类药累积剂量的增加，最终会表现出明显的心脏毒性。表现为左心室功能障碍，最终可导致心力衰竭。

（3）迟发性：在化疗后数年内或数十年内发生，主要表现为心室功能障碍、传导障碍和心律失常。蒽环类药导致心肌细胞损伤最终会导致充血性心力衰竭的发生，尤其是儿童和青少年时期接受蒽环类化疗。

患儿确诊为“急性淋巴细胞白血病”2年余，蒽环类药（柔红霉素、米托葸醌）已在体内大量累积，入院时心力衰竭症状已非常明显。因此，考虑该患儿为迟发性蒽环类药所致的心脏毒性。

3 治疗措施

对于蒽环类药心脏毒性的治疗，主张按照美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）和美国心力衰竭学会（HFSA）的指导方针［1］。主要包括吸氧、支持对症处理、ACEI、血管紧张素受体拮抗药（ARB）和β受体阻断剂以及心脏保护剂。早期检测心脏毒性事件，行ACEI或联合β受体阻断剂可部分恢复左室射血功能，减少心脏事件的发生。如果蒽环类药治疗后心脏超声显示左心室功能障碍，即使未表现出临床症状，也必须进行内科治疗，尤其对于那些长期生存的患儿。在蒽环类药治疗结束的前2个月内，就应开始早期的心力衰竭治疗。该患儿已启动了心力衰竭的治疗方案，并取得了明显的治疗效果。

减少蒽环类药心脏毒性的其他措施：调整用药剂量或方案，采用其他剂型（如脂质体剂型），加用心脏保护剂（右丙亚胺）等。

（1）蒽环类药的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量相关，因此限制蒽环类药的累积剂量可降低其心脏毒性的发生率。患者接受蒽环类药化疗前，应先了解其既往用药情况，如既往用过蒽环类药，应严格限制累积剂量。多柔比星的累积剂量应限制在550 mg/m2以内，表柔比星的累积剂量应小于800 mg/m2［2］。

（2）应用脂质体蒽环类药可减少蒽环类药心脏毒性的发生率。聚乙二醇脂质体多柔比星，因不会被巨噬细胞和单核细胞吞噬，故具有更长的半衰期。其在心肌的药物分布浓度降低，降低了毒素在心肌细胞内累积的趋势，其心脏毒性降低，提高了安全性。尤其对具有蒽环类药心脏毒性高危险因素的患者，脂质体蒽环类药的应用临床获益更大。

（3）目前，临床上最有治疗前景的心脏保护剂是铁离子螯合剂右丙亚胺。右丙亚胺为双内酰亚胺类化合物，是一种生物活化铁螯合剂ADR-925，能络合与蒽环类药结合的铁，去除蒽环——铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。对于急性淋巴细胞性白血病患儿的随机研究显示，在蒽环类药前应用右丙亚胺，治疗中心肌损伤的发生率明显降低［3］。

（4）促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性心脏损伤具有保护作用。另外，中药制剂［黄芪、黄芩苷、水飞蓟宾、粉防己碱、金圣草黄素、银杏叶提取物（EGb761）、参麦注射液］对蒽环类药引起的心脏毒性也具有心脏保护作用［4］。

［1］ Saidi A，Alharethi R.Management of chemotherapy induced cardiomyopathy［J］.Cur Cardiol Rev，2011，7（4）：245-249.

［2］ 徐巍，刘晓琳，苏乐群，等.1例蒽环类药物心脏毒性的用药分析［J］.药品评价，2012，20（9）：31-33.

［3］ Lipshultz SE，Rifai N，Dalton VM，et al.The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubiein—treated children with acute lymphpblastie leukemia［J］.N Engl Med，2004，351（2）：145.

［4］ 李泳浩，孙长勇，王永胜，等.蒽环类药物心肌毒性机制研究及中医药防治进展［J］.陕西中医，2012，8（33）：1098-1100.