二甲双胍的不良反应与临床药学监护要点

文明姬

(吉林省长春市中心医院，吉林 长春 130051)

随着对糖尿病病理生理认识的逐渐加深，二甲双胍自1975年首次应用于临床以来，在糖尿病治疗中的地位日益提高，被多个权威组织认可，被推荐为一线用药，已成为2 型糖尿病治疗的基石。同时，其心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、治疗非酒精性脂肪肝[1]、神经保护[2]、局部治疗牙周炎[3]等降糖外的作用也受到了临床重视。二甲双胍的广泛、长期应用，使其不良反应也成为临床的关注点。临床药师应充分掌握二甲双胍的药学监护要点及其不良反应应对方法，以促进合理用药，确保患者的用药安全。现将二甲双胍的临床药学监护要点简要介绍如下。

1 不良反应

1.1 消化道不良反应

二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，如厌食、恶心、腹痛、腹泻等，原因可能是二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜，从而产生刺激作用。这些不良反应通常比较轻，通过调整剂量和用药时间可有效避免。

初次用药患者，起始剂量为500 mg，每日1 ～2 次，餐时服用。5 ～7 d 后，若无胃肠道反应则增加剂量，早餐或晚餐前增加至850 mg 或1 000 mg;提高剂量后若发生胃肠道反应，可将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量。一般1 个月后，患者基本可耐受其不良反应。通常，最大剂量为2 000 mg/d。

另外，应注意二甲双胍剂型的特点。二甲双胍制剂有普通片剂、肠溶片剂、胶囊剂、缓释片剂以及胃膨胀滞留缓释片等剂型。普通片剂及胶囊剂的空腹绝对生物利用度为50% ～60%，普通片剂与食物一起服用吸收程度降低，血药浓度下降，达峰时间延迟;缓释片剂、胶囊剂同食物一起服用时吸收量增加50%，对血糖浓度及达峰时间无影响;胃膨胀滞留缓释片可延长药物的持续作用时间，减少服用次数和胃肠道刺激，增加患者的用药依从性。

1.2 肾脏损伤

对二甲双胍的忧虑，可追溯到另一个双胍类药物降糖灵。降糖灵在被证实与乳酸性酸中毒有关后，于20 世纪70 年代末被迫退出市场。二甲双胍直到1994 年才被美国食品药物管理局(FDA)批准上市，并列肾脏疾病为禁忌证，标准为肌酐水平临界值女性1.4 mg/dL 及以上，男性1.5 mg/dL 及以上。

不少患者担心长期服用二甲双胍对肾脏有影响。事实上，其对肾脏没有直接损害作用，只是已有肾脏损害的患者服用后会导致药物蓄积。二甲双胍从肾近曲小管分泌，本身不损害肾脏，但当其用于慢性肾病、肾功能减退的患者时，药物排泌受阻，可能会在体内蓄积致乳酸性酸中毒。荟萃分析显示[4]，长期服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸性酸中毒的年发生率为8.1 /10 万，而长期服用非双胍类降糖药的糖尿病患者乳酸性酸中毒的年发生率为9.9 /10 万，两组发生率无明显差异。另外，多项研究[5-6]结果均显示，与其他降糖药比较，无证据证明二甲双胍与乳酸性酸中毒的风险增高相关。

二甲双胍治疗发生乳酸性酸中毒者多存在其他因素，如肾功能不全。2010 年，英国国家卫生与临床评价机构推荐，当肌酐超过130 μmol/L(1.5 mg/dL)或评估肾小球滤过率下降至45 mL/(min·1.73m2)时，需要检测二甲双胍的血药浓度;当肌酐超过150 μmol/L(1.7 mg/dL)或评估肾小球滤过率下降至30 mL/(min·1.73 m2)时，应立即停药。澳大利亚和加拿大也出版了以评估肾小球滤过率为依据的类似指南。

心功能不全是使用二甲双胍患者发生乳酸性酸中毒高危因素之一。但随着在心力衰竭患者中的安全性得到初步验证，二甲双胍在很大范围内得到了临床推广。调查显示，加拿大有51%的心力衰竭患者在使用二甲双胍，德国则高达76.8%。国际上很多指南也开始将二甲双胍推荐为糖尿病合并心力衰竭患者的一线用药。2012 欧洲心脏病学会(ESC)《心衰诊疗指南》中指出，二甲双胍已被广泛用于合并心力衰竭的糖尿病患者中，且认为这是“明显安全的”。加拿大糖尿病协会(CDA)在更新的2013 年版《糖尿病防治指南》中明确指出，“使用二甲双胍的心衰患者的心血管结局要优于使用其他降糖药的心衰患者”。2013 年，发表在《Circulation》杂志的一项系统评价评估了二甲双胍在糖尿病合并心力衰竭患者中的安全性和有效性，共纳入9 项研究、3 万多例患者，结果显示，与对照组(主要是磺脲类降糖药)相比，二甲双胍能降低心力衰竭患者的死亡率，轻微降低患者的全因入院率，且并不增加乳酸性酸中毒的危险，进一步证明二甲双胍对合并心力衰竭的糖尿病患者至少与其他降糖药具有同等安全性[7]。

非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂会增加二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险[8]，但这仅见于个例报道。

1.3 维生素B12 缺乏

长期应用二甲双胍，可引起维生素B12的吸收障碍，造成维生素B12缺乏，随之引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。维生素B12和叶酸缺乏可造成同型半胱氨酸水平增加，后者是心血管疾病的独立危险因素，特别是在2 型糖尿病中尤其如此。

有研究[9]指出，长期服用二甲双胍者应经常检测维生素B12水平，以防该维生素缺乏，引发疲劳、心理变化、贫血及神经疾病等问题。该研究共纳入390 例2 型糖尿病患者，为期4 年多。参试者每天服药3 次，其中196 例患者服用二甲双胍，其余194 例患者服用安慰剂。结果发现，服用二甲双胍的患者维生素B12水平下降了19%，血清半胱氨酸升高了5%，而对照组的维生素水平几乎没有变化;患者服用二甲双胍的时间越长，维生素B12水平就下降得越明显;服用二甲双胍的患者中，确诊维生素B12缺乏症的患者由3 例增加到19 例。李明等[10]也报道了1 例盐酸二甲双胍影响维生素B12吸收导致贫血的病例。

美国糖尿病学会(ADA)第72 届年会的一项研究报告进一步表明，应用二甲双胍治疗的2 型糖尿病患者，维生素B12缺乏与周围神经病变高发有相关性。研究纳入84 例服用二甲双胍至少4 年的2 型糖尿病患者，平均年龄63 岁，体重指数(BMI)为32.1 kg /m2。评估患者的血清维生素B12浓度，低于150 pmol /L被认为是维生素B12缺乏，150 ～250 pmol/L 为临界值。结果显示，15 例(17.86% )患者被诊断为维生素B12缺乏，22 例(26.19%)患者的维生素B12为临界值;患者的维生素B12水平与年龄和二甲双胍应用时间均呈负相关(前者P =0.035，后者P=0.048)，低水平的维生素B12与更严重的周围神经病变(P=0.002)相关。

Ting 等[11]的一项病例对照研究表明，维生素B12缺乏与二甲双胍用量和时间显著相关，表现为用量每增加1 g/d，维生素B12缺乏发生危险随之显著增加(OR=2.88，P ＜0.001)，服用二甲双胍不低于3 年者发生维生素B12缺乏的危险显著高于服用时间低于3 年者(OR=2.39，P=0.001)。

美国埃默里大学对1999 年至2006 年美国健康与营养调查(NHNES)的数据进行分析后发现，在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中维生素B12缺乏的发生率较高，而药物研究所(IOM)推荐每日应补充的维生素B12及复合维生素剂量(分别为2.4 μg/d和6 μg/d)不足以纠正二甲双胍所致维生素B12缺乏[12]。

1.4 妊娠患者的安全性

目前认为，二甲双胍是属妊娠期B 类药物，虽无证据显示其对胎儿或动物有致畸作用，但一项对363 例多囊卵巢综合征(PCOS)孕妇进行二甲双胍治疗的研究结果表明，可增加早期流产的风险[13]。

2 临床药学监护要点

2.1 消化道不良反应

二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，为减少胃肠道不良反应，应注意以下原则:小剂量开始，逐渐加量;餐后或餐中服药;及时调整剂型。

2.2 乳酸性酸中毒

一般在下述情况时慎用或停用二甲双胍类药物:肾功能减退，血肌酐男性1.5 mg/dL(132 μmol/L)及以上和女性1.4 mg/dL(124 μmol/L)及以上，或肾小球滤过率(GFR)60 mL/(min·1.73 m2)，尽管GFR 降至45 mL/(min·1.73 m2)时小心使用是安全的，但GFR 降至30 ～45 mL/(min·1.73 m2)时应慎用或减少用药剂量，GFR 降至30 mL/(min·1.73 m2)以下时应停药;心脏和呼吸功能不全引起中枢性缺氧或外周组织灌注不足时，可使乳酸堆积，易发生乳酸性酸中毒;有乳酸性酸中毒病史者，易发生乳酸性酸中毒;糖尿病酮症酸中毒、糖尿病前驱昏迷、二甲双胍或其赋形剂过敏时，双胍类药物能促进酮体的生成，故有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜使用;肝病包括酗酒的急性中毒性肝病、酒精性肝损害以及有肝功能异常依据的患者，因其乳酸清除能力受限，可增加乳酸性酸中毒的发生风险;可能影响肾功能的急性情况，如脱水及严重感染致组织灌注不足、休克，尤其是同时使用如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂等影响血容量药物时;使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍，因为某些造影剂会损害肾脏，若肾脏一旦受损，药物则不能及时通过肾脏排出，一般应在检查前48 h 至检查后48 h 内停的，检查48 h 后检查肾功能结果正常时才可恢复服用。

2.3 血糖

二甲双胍只降低高血糖，对血糖正常者没有降糖作用，单药治疗不会引起低血糖。但与其他降糖药联合使用时可引起低血糖反应，尤其是与胰岛素合用时，应迅速减少胰岛素的剂量，否则易发生低血糖反应。与其他降糖药合用时，也需调整相关药品的剂量。

2.4 维生素B12 血药浓度

对于长期服用二甲双胍以及老年患者，需注意维生素B12缺乏的风险，应评估其维生素B12水平，当维生素B12缺乏时应及时进行补充治疗。

2.5 药物相互作用

二甲双胍与呋塞米合用，二甲双胍的药时曲线下面积(AUC)会增加，但肾清除无变化，同时后者的峰浓度(Cmax)和AUC 均下降、终末半衰期缩短，肾清除无改变。二甲双胍与西咪替丁合用，前者的血浆和全血AUC 增加，而未见清除半衰期改变，后者的药代动力学未见变化;因氯磺丙脲在体内有较长滞留，服此药的患者在换用二甲双胍的最初2 周，易导致药物过量;合用硝苯地平时，二甲双胍的血浆Cmax和AUC 分别增加2% 和9%，且尿中排泄增加，tmax和半衰期无影响;二甲双胍有增加华法林的抗凝学倾向;合用树脂类药物可减少二甲双胍的吸收，因此发现此类处方时要提醒医师注意适当调整二甲双胍或有相互作用药物的剂量，并动态监测血糖、尿糖、凝血指标、肾功能情况，避免低血糖、酮症酸中毒、肾功能减退的发生。

3 结语

二甲双胍为双胍类降血糖药，可促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用;可抑制肝糖原异生作用，从而降低肝糖输出;可抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，这与胰岛素作用不同，无促进脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，单用时—般不引起低血糖，但与其他降糖药合用时，降糖药物需进行剂量的调节;不良反应较少，常见的不良反应为消化道不良反应，引起乳酸性酸中毒的危险性小，但具有乳酸性酸中毒高危因素时需加强药学监护;对长期用药需监测维生素B12血药浓度，并及时补充、以防贫血;对特殊人群、妊娠妇女应避免使用。临床药师通过药学监护，优化患者的治疗方案，是减少或避免药品不良反应发生的重要环节。

[1] 刘 超，徐书杭，陈国芳，等. 二甲双胍的降糖外作用[J]. 临床药物治疗杂志，2013，11(1):8 -11.

[2] Li J，Deng J，Sheng W，et al.Metformin attenuates Alzheimer's diseaselike europathology in obese，leptintresi stant mice[J].Pharmacol Biochem Behav，2012，101(4):564 -574.

[3] Rao NS，Pradeep AR，Kumari M，et al.Locally Delivered 1% metformin gel in the treatment of smokers with chronic periodontitis:a randomized controlled clinical trial[J]. Journal of Periodontology，2013，84(8):1 165 -1 171.

[4] Luft FC.Lactic acidosis update for critical care clinicians[J].Journal of the American Society of Nephrology，2001，12(Suppl 17):S15 -S19.

[5] Shelley R，Salpeter MD，Elizabeth Greyber MD，et al. Pooled data from 194 studies show no case s of lactic acidosis in over 35 000 patient years of metformin use[J].Arch Int Med，2003(163):2 595 -2 600.

[6] Salpeter SR，Greyber E，Pastemak GA，et al.E Salpeter Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with Metformin use in type diabetes mellitus systematic review and meta-analysis[J].Arch Znten Med，2003，163(21):2 594 -2 602.

[7] 董淑杰，翟所迪. 心衰不应再视为二甲双胍的禁忌证[N]. 中国医药报，2013 -08 -14.

[8] Chan JC，Deerochanawong C，Shera AS，et al. Role of metformin in the initiation of pharmacotherapy for type 2 diabetes:an Asian-Pacific perspective[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2007，75(3):255-266.

[9] De Jager J，Kooy A，Lehert P，et al.Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency:randomised placebo controlled trial[J].BMJ，2010(340):C2 181.

[10] 李 明，陈 丽，陈瑞玲. 盐酸二甲双胍影响维生素B12吸收导致贫血1 例[J]. 临床药物治疗杂志，2005(1):15.

[11] Ting RZ，Szeto CC，Chan MH，et al. Risk factors of vitamin B(12)deficiency in patients receiving metformin[J]. Arch Intern Med，2006，166(18):1 975 -1 979.

[12] 佚 名. 服用二甲双胍同时应补充维生素B12[J]. 中国社区医师，2012(1):3.

[13] Rowan JA，HagueWM，GaoW，et al.Meformin versus insulin for the treatment of gestafional diabetes[J]. N Engl J Med，2008，358(19):2 003 -2 015.