丙基硫氧嘧啶致超敏反应综合征合并胰腺炎

陆春苓，曹宇强（解放军201医院药剂科，辽宁 辽阳 111000）

1 临床资料

患者，男性，21岁，2012年10月26日因甲状腺功能亢进入院，甲功三项示：促甲状腺素（TSH）0.001 μIU·mL-1，游离甲状腺素（FT4）3.84 ng·dL-1，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）11.61 pg·mL-1，无既往病史及饮酒史。入院时查体：TG 0.82 mmol·L-1，TC 2.73 mmol·L-1，ALT 33.5 IU·L-1，TBIL 12.1 μmol·L-1，DBIL 6.3 μmol·L-1；血细胞分析示：WBC 3.27 × 109·L-1，中性粒细胞（GRAN）40.4%，淋巴细胞（LYM）1.5%，嗜酸性粒细胞（EOS）1.8%。入院后予口服丙基硫氧嘧啶（上海朝晖药业有限公司，批号111001）10 mg，tid治疗。2012年11月18日患者出现发热，体温最高达39.7 ℃，WBC 7.4×109·L-1，GRAN 81.6%，LYM 9.1%，加用盐酸左氧氟沙星注射液（0.4 g，qd），抗感染治疗，第2天患者出现周身皮肤瘙痒，未在意。2012年11月20日患者仍发热，T 37.7 ℃，且出现周身片状红疹，伴瘙痒，WBC 4.30 × 109·L-1，GRAN 76.5%，LYM 16.0%；肝功能示：ALT 164.8 IU·L-1，AST 99.0 IU·L-1，TBIL 39.2 μmol·L-1，DBIL 25.1 μmol·L-1，IBIL 14.1 μmol·L-1，考虑药物引起过敏反应及肝功能损伤，停用丙基硫氧嘧啶及盐酸左氧氟沙星，并予维生素C注射液、葡萄糖酸钙注射液抗过敏，注射用还原型谷胱甘肽保肝治疗。11月24日患者无发热，皮疹消退，停抗过敏治疗，再次给予丙基硫氧嘧啶口服。11月25日患者再次出现发热，体温达39.9 ℃，面部、颈部及前胸部再次出现红色皮疹，压之褪色，WBC 15.3×109·L-1，GRAN 79.1%，LYM 16.9%，ALT 219.1 IU·L-1，AST 75.6 IU·L-1，TBIL 28.4 μmol·L-1，DBIL 14.7 μmol·L-1，IBIL 13.7 μmol·L-1，立即停药，并予地塞米松10 mg，维生素C、葡萄糖酸钙抗过敏治疗，复方甘草酸苷及还原型谷胱甘肽保肝治疗，患者体温逐渐降至正常，皮疹减轻，但时感上腹部疼痛不适。11月30日患者出现上腹部持续性绞痛，不能平卧，急查血清淀粉酶304 IU·L-1，腹部立卧位平片见腹部肠管积气；门脉系彩超示肝径线略大，胰腺增大；上腹部CT示胰腺形态饱满；复查血细胞分析：WBC 12.44 × 109·L-1，GRAN 27%，EOS 41.9%，RBC 4.29 × 1012·L-1，Hb 124 g·L-1，PLT 216 × 109·L-1；肝功示：ALT 407.9 IU·L-1，AST 106.3 IU·L-1，TBIL 15.4 μmol·L-1，DBIL 9.7 μmol·L-1，IBIL 5.7 μmol·L-1，诊断为急性胰腺炎。禁食水，给予醋酸奥曲肽、泮托拉唑抑制胰腺分泌，继续予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽及维生素C、葡萄糖酸钙注射液保肝抗过敏治疗。患者上腹部疼痛逐渐好转，12月14日患者无发热，无腹痛，周身红疹全部消退。12月22日复查血细胞分析：WBC 7.77 × 109·L-1，GRAN 28%，EOS 13.9%；肝功能：ALT 42.9 IU·L-1，AST 24.6 IU·L-1；血清淀粉酶98 IU·L-1，患者无明显不适出院，拟到上一级医院行放射性碘治疗。

2 讨论

丙基硫氧嘧啶是临床常用的抗甲状腺药物之一，其作用机理是抑制甲状腺内过氧化物酶，阻止甲状腺内酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的缩合，从而抑制甲状腺素的合成；同时，在外周组织中抑制T4变为T3，使血清中活性较强的T3含量较快降低。其控制甲亢症状快，且较少引起甲减，在临床得到广泛应用。国内文献报道较多的不良反应有肝损害、血管炎、粒细胞缺乏、皮疹、剥脱性皮炎等[1-4]，另有少见药物热的报道[5]。

本例患者应用丙基硫氧嘧啶23 d后出现药物热，并在合并盐酸左氧氟沙星1 d后出现了皮疹、肝功能损害，经停药及抗过敏、保肝治疗5 d后好转，当再次给予丙基硫氧嘧啶1 d后，患者再次出现较为严重的超敏反应综合征，肝功能损害进行性加重，并在4 d后发生了急性胰腺炎。患者两次不良反应的出现均与应用丙基硫氧嘧啶有合理的时间关系，且再次出现ADR为单独应用丙基硫氧嘧啶诱发，因此判定不良反应由丙基硫氧嘧啶引起。

刘敏等[6]复习了有关丙基硫氧嘧啶不良反应的国内外文献，总结其不良反应以19 ～ 44岁发生率最高，这可能与甲亢的流行病学特点有关，其主要的不良反应为肝功能损害、血液系统损害（包括粒细胞缺乏、白细胞减少、再生障碍性贫血等），以及近十几年发现的抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阳性血管炎等，潜伏期最短为服药后1 h，最长为间断用药17年。丙基硫氧嘧啶引起不良反应的机制尚不明确，目前认为其引起的肝损伤可能与机体的特异性体质反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能起着重要作用[7]。也有学者认为丙基硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死[8]。该ADR可能与机体对药物产生全身过敏反应有关，嗜酸性粒细胞明显升高达41.9%，进一步说明患者机体发生了严重的变态反应。急性胰腺炎的发生可能与肝细胞损伤后的充血水肿、胆汁淤积导致胆管内压力增高有关，或过敏反应本身导致胰腺充血水肿引起胰腺炎。经停药、抗过敏及保肝、抑制胰腺分泌治疗后药物热较快好转，但肝功能与胰腺炎的恢复需要时间较长。

该病例提示我们，丙基硫氧嘧啶引起的过敏反应可能是在用药一段时间后发生，易被临床忽略，尤其是与抗生素合用时，通常首先会考虑是由抗生素引起的过敏反应，而当再次使用丙基硫氧嘧啶后即可诱发较为严重的多器官功能损害，且没有剂量依赖关系。因此，提醒临床在应用此药时应提高警惕，密切观察患者是否有过敏反应表现，并在用药期间监测肝、肾功能及血常规，一旦出现异常情况要及时调整治疗方案，并谨慎再次用药。