急性冠状动脉综合征抗血小板治疗的新进展

李忠佑 卢长林 杨跃进 雷警输

.2014海峡心血管专家论坛.

急性冠状动脉综合征抗血小板治疗的新进展

李忠佑 卢长林 杨跃进 雷警输

急性冠状动脉综合征； 抗血小板治疗； 双联抗血小板治疗； 新型抗血小板药物

心血管病已经成为中国居民的首要死因。其中，半数为急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS)所致。现已经阐明，动脉粥样硬化斑块破裂引起血小板激活、黏附和聚集，致使冠状动脉血栓形成，是ACS发病的关键机制。因此，抗血小板是ACS药物治疗的基石。近年来，随着大量临床试验的展开和新型抗血小板药物的临床应用，抗血小板治疗领域取得许多新的突破。

1 口服抗血小板药物

1.1 阿司匹林

大型的随机对照试验（randomized control trial，RCT)已经证实，接受阿司匹林治疗的ACS患者，可减少心肌梗死（myocardial infarction，MI)或死亡的风险高达40～50%。阿司匹林的理想剂量为75～100 mg/d，更高的剂量并未能给患者带来额外获益，反而将增加出血风险。在长期使用的患者中，消化道出血的年发生率近2%。整体而言，使用阿司匹林的ACS患者的净获益远高于其出血风险，除非具备确切的用药禁忌证，否则均应予使用。另外，新近的研究表明，普通人群中罕有对阿司匹林存在“抵抗”，临床用药并无需常规展开相关检测［1］。

1.2 氯吡格雷

氯吡格雷是过去二十年中最为重要的抗血小板药物，彻底巩固了抗血小板治疗在ACS中的地位。1996年，CAPRIE试验首先揭示氯吡格雷单药用于缺血事件的二级预防优于阿司匹林。同时，令人振奋的是本试验中氯吡格雷组患者因消化道出血的住院率也低于阿司匹林组。然而，需要指出的是CAPRIE试验中使用的阿司匹林剂量为325 mg/d。因此，氯吡格雷在避免消化道出血的安全性是否优于常规剂量阿司匹林，迄今为止尚无大型RCT证实。CAPRIE试验的另一个重要意义在于，揭示了越是高危患者，使用氯吡格雷受益越大。

氯吡格雷在CURE试验公布后开启了双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT)的全新抗栓时代。阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT治疗在非ST段抬高型心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)的患者，30 d时复合终点（包括死亡、卒中、MI)的发生率低于阿司匹林单药，且其获益持续维持至12个月随访。然而，二者联合也导致出血事件风险显著增高［2］。但是，在接受冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，DAPT方案可较阿司匹林单药进一步降低死亡、MI和紧急再灌注治疗的相对风险高达30%。在ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)的患者中（CLARITY-TIMI28试验)，此DAPT方案可降低包括死亡在内的主要终点事件高达36%。在接受PCI的STEMI患者中，DAPT方案使患者获益更大，较阿司匹林单药组在30 d时减少死亡、MI和卒中的相对风险达46%。随后的COMMIT试验也显示，STEMI患者即使未接受PCI或选择溶栓，DAPT方案也可较阿司匹林单药在28 d时降低上述风险9%。因此，DAPT被确立为ACS患者抗栓的标准方案，疗效卓著且其安全性良好。

氯吡格雷是前体药物，需经肝脏代谢为活性成分，现已证实PCI术前DAPT方案给予负荷剂量可促使药物在循环中迅速达到稳态浓度，而充分发挥抑制血小板聚集的作用。在此基础上，多个试验对调整氯吡格雷的负荷剂量是否增进改善患者获益展开了研究。目前，荟萃分析提示600 mg的剂量优于300 mg，可降低心原性休克、NSTEMI的相对风险46%，且不引起出血风险的增高。还有小规模RCT探讨将负荷剂量增至900 mg，但并未见获益增加的效应，推测原因为胃肠道在短时对氯吡格雷的吸收已达至“瓶颈”。CURRENT-OASIS7试验纳入逾2.5万ACS的患者，研究发现接受早期PCI的高危患者，在负荷剂量后以双倍剂量（150 mg/d)氯吡格雷维持1周再减为常规剂量可显著减少30 d内心肌梗死和支架内血栓的发生率［3］。但是，本试验并未能阐释究竟是负荷剂量的氯吡格雷使患者受益，还是额外的双倍剂量增加了DAPT疗效。无论如何，此方案将增高患者的出血风险，但不增加颅内或致命性出血。针对DAPT的最佳疗程，多方仍存在争议，大部分ACS指南推荐DAPT疗程为9～12个月。新近，SWEDEHEART研究提示，在瑞典全境内展开的真实世界注册研究中，56 440例ACS患者的DAPT疗程分别为3、6个月以及＞6个月时，每千人的年心血管事件人数依次为65.2、29.2、20.4，而DAPT＞3个月者出血事件年发生率仅为11例/千人。可见，临床中ACS患者DAPT推荐应至少不＜6个月［4］。遗憾的是，研究并未分析更长时间使用DAPT方案患者的疗效与安全性，无法得知真实世界中大规模人群中，是否DAPT疗程更长，患者受益更多。

另外，关于氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性的相关性，迄今为止，仍未被高质量的RCT证实。反之，对两项国际大规模RCT中近3万例患者展开基因型与氯吡格雷的疗效和安全性分析，并无阳性发现。除此以外，有关质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI)可能减弱氯吡格雷疗效的话题长期引发关注，最新的COGENT研究，也是至今唯一相关的大型RCT，并未证实PPI与氯吡格雷间有显著的相互作用，但对于预防DAPT所致消化道出血具有正面作用。总计囊括23项RCT研究，共222 311例受试者的荟萃分析也提示，心血管事件的风险增高或许与PPI联合氯吡格雷无关，也未能证实何种PPI更具安全性优势［5］。

1.3 普拉格雷

普拉格雷是新型的三代噻吩吡啶类抗血小板药物，TRITON-TIMI38的研究共纳入13 608例拟进行PCI的ACS患者，以氯吡格雷为对照组，负荷普拉格雷60 mg后10 mg/d的剂量维持为试验组。研究结果是普拉格雷组心血管死亡、非致死性MI与卒中事件的发生率低于氯吡格雷组。但是，普拉格雷增加患者的致命性出血风险，尽管增高幅度较低，但其差异仍具有统计学意义，尤其见于高龄、肥胖与既往有脑血管病的患者。TRILOGY-ACS研究是前项试验的补充，对于9 326例不稳定型心绞痛（unstable angina，UA)或NSTEMI的患者，在平均17个月的随访后，试验结果显示，普拉格雷组与氯吡格雷组的主要终点事件发生率的差异并无统计学意义。但是，在亚组分析中，需联合PPI治疗的ACS患者，普拉格雷的有效性优于氯吡格雷。关于普拉格雷可能潜在药物相互作用而影响疗效的忧虑，在对TRITON-TIMI38研究中的受试者进行CYP2C19基因的多态性分析后，并未发现其对普拉格雷药代与药效动力学产生影响，也与患者临床中的预后无相关性［6］。无论如何，基于循证医学证据，现有指南对普拉格雷的推荐限于拟行介入干预的ACS患者。同时，在临床中使用还需充分权衡患者临床情况与获益。

1.4 替格瑞洛

替格瑞洛是非噻吩吡啶类的二磷酸腺苷（adenosine，ADP)受体拮抗剂，具有可逆性结合的优势，药物无需经代谢就可直接发挥抗聚作用。2009年，PLATO研究首先证实，在ACS患者中替格瑞洛（负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2次/d)相较于氯吡格雷更有效降低心血管缺血事件，死亡、MI和卒中的相对风险下降16%。与此同时，替格瑞洛组的出血事件发生率与氯吡格雷组大致相同。由于替格瑞洛的药物特性，也避免了使用上与其他经肝酶CYP450系统的药物产生竞争性相互作用［7］。替格瑞洛有望在未来成为全面取代氯吡格雷的新型口服抗血小板药物。

1.5 蛋白酶激活受体-1拮抗剂

凝血酶介导的血小板活化主要经由血小板表面蛋白酶激活受体（protease-activated receptor，PAR)，人类血小板可表达PAR-1和4两种受体。现已阐明，在止血活动中血栓形成并不依赖于PAR途径，阻断PAR-1不影响正常止血功能。因此，理论上推测相较于阻断ADP与血栓素激活途径的药物，PAR-1拮抗剂是更为理想的抗血小板药物，既可有效抗栓而又避免出血风险。今年5月份，沃拉帕沙（Vorapaxar)成为首个被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA)批准上市的PAR-1拮抗剂。沃拉帕沙也是唯一针对ACS患者展开大规模RCT的PAR-1拮抗剂。TRACER试验对12 944例非ST段抬高的ACS患者随机分组后，受试组接受沃拉帕沙（负荷剂量40 mg，维持剂量2.5 mg/d)，结果相较于安慰剂对照组，沃拉帕沙组患者中至大量出血风险显著增高（7.2%比5.2%)。其中，颅内出血更是主要发生于沃拉帕沙治疗者（1.1%比0.2%)。此项结果迫使研究提前终止，而此时终点事件总数已可满足统计学分析，其结论是研究中两组事件的发生率差异并不具有统计学意义［8］。此项Ⅲ期临床试验的最终结局令人出乎意料，不仅沃拉帕沙的出血事件发生率远高于其多项Ⅱ期临床试验，也直接导致本药在ACS患者中的应用前景黯淡。另一种PAR-1拮抗剂Atopaxar尚处于Ⅱ期临床试验，多个小规模RCT已证实其疗效良好，但具有增加出血风险的倾向性，且大剂量下可能导致QT间期延长。Atopaxar命运会否与沃拉帕沙迥异，待进一步的研究启动与验证。

2 静脉抗血小板药物

2.1 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI)问世早期，已有多个RCT试验证实了其在非ST段抬高型ACS的良好疗效。Boersma等学者的荟萃分析纳入6项研究，共31 042例患者，结果提示GPI降低患者30 d时的死亡与MI的相对风险9%。然而，1%的绝对风险（11.8%比10.8%)的下降代价为患者的出血绝对风险增加1%（2.4%比1.4%)［9］。无论如何，研究发现接受GPI治疗的受益幅度取决于其临床情况，肌钙蛋白升高与早期PCI干预的患者受益最多。另外，患者的获益主要体现在MI的发生率减少；在糖尿病的患者中，30 d死亡率显著低于对照组。但是，上述的研究结论基于未使用噻吩吡啶类药物治疗的ACS患者人群，其抗栓方案局限于GPI联合阿司匹林和普通肝素。与此相应的是，也有多个临床试验针对STEMI患者使用GPI的疗效开展了研究。概括而言，GPI可降低患者早期缺血事件风险，但在未用噻吩吡啶类药物治疗的情况下，疗效并未能持续至6个月随访。2009年公布的BRAVE-3研究结果进一步冲击了GPI在STEMI患者的治疗地位。800例STEMI均接受氯吡格雷负荷剂量600 mg的情况下，阿昔单抗无论是减少梗死面积或临床获益方面均未优于安慰剂对照组。

还有学者认为，GPI的获益有赖于患者的给药时间，PCI术前提前使用，将使获益增幅。对此问题，EARLY-ACS研究给予了最有力的回复。在9 492例ACS患者中，上游（计划冠状动脉造影前≤12 h内)给药方案对比下游（术中)给药方案，依替巴肽并未能进一步改善患者死亡及MI的风险。反之，患者的出血事件风险及需要血制品输注比例增多。随后的ACUITY研究结论也支持，GPI使患者的受益幅度有限，却可能显著增加出血风险，不适用于ACS的早期常规抗栓治疗。近期，随着多种新型抗凝药物如直接凝血酶抑制剂比芦伐定的应用，GPI的使用价值再次受到挑战。未来，只有更具说服力的临床研究证据，才可巩固其抗栓治疗的地位［10］。

2.2 静脉ADP受体拮抗剂

坎格雷洛是新型的静脉剂型ADP受体拮抗剂，相较于传统噻吩吡啶类药物，具有直接作用、无需吸收代谢、迅速起效且可逆性结合的绝对优势。静脉应用的坎格雷洛还可克服患者因休克、呼吸衰竭、镇静或恶心等多种情况而错过如此重要治疗的临床困境。至今，已有3个大规模的RCT对比坎格雷洛与常规氯吡格雷方案的疗效与安全性。其中，两项研究包括CHAMPION-PLATFORM与CHAMPION-PCI均在主要终点事件（死亡、MI或缺血驱动的再灌注治疗)发生率并未优于安慰剂而被独立的监管委员会提前终止试验。不过，此二项研究的次要终点，包括全因性死亡、支架内血栓的发生率坎格雷洛组显著降低。对研究中的主要终点定义校正后（采纳最新全球MI通用定义)，也提示坎格雷洛具有正面疗效。据此，第三项大型研究PHEONIX试验随即展开［11］。在总计约1.1万例受试者中，45%为ACS患者；随机分为坎格雷洛组及标准氯吡格雷治疗组。此次研究中，主要终点事件除了包括前述的三者外，还将指甲内血栓纳入其中，且MI的定义业已经校正。结果，在48 h，试验组患者的主要终点事件较对照组差异（4.7%比5.5%，P=0.005)具有统计学意义，相对风险降低高达22%。坎格雷洛组的疗效优势持续保持至30 d随访时，患者的MI与支架内血栓的发生率均低于对照组。无论如何，坎格雷洛治疗组的出血事件增加（15.6%比11.0%)，但两组间GUSTO中重度出血事件差异无统计学意义。

倘若将上述总计24 910例患者的研究数据汇总，以PHEONIX试验的一级终点定义重新分析，坎格雷洛可有效降低PCI后48 h的终点事件，30 d时其疗效也显著优于氯吡格雷［12］。此分析未见坎格雷洛组患者致命性出血事件增多，但GUSTO轻度出血的患者显著高于氯吡格雷（16.8%比13.0%)。研究结果提示，对于降低PCI围手术期缺血性事件，坎格雷洛优于口服氯吡格雷。但是，尚缺乏坎坷雷洛对比普拉格雷或替格瑞洛的RCT研究，坎格雷洛尚无法确立其最优效地位。另外，FDA的专家组表示，不能忽视坎格雷洛两次阴性试验的结果，应谨慎面对以校正终点设计的PHEONIX研究。年初，FDA对坎格雷洛提出用于“减少近期未接受噻吩吡啶类药物PCI患者的死亡、MI、支架内血栓和缺血引起的血运重建”的适应证给予了否决。

近年，还有一种静脉ADP拮抗剂投入临床Ⅱ期试验。ERASE-MI在70例STEMI患者展开依诺格雷的耐受性试验，所有患者均联合使用氯吡格雷，在不同剂量下本药并未较安慰剂增加出血风险。但在随后的INNOVATE-PCI试验中，对653例择期PCI的冠心病患者展开的Ⅱ期临床研究中发现，伊诺格雷导致需要干预的出血事件显著增多，且可能造成患者出现呼吸困难。未来，依诺格雷在ACS中的疗效及安全性尚需进一步研究探讨。

抗血小板治疗对ACS的重要性毋庸置疑。阿司匹林无可比拟的历史地位已经定格。DAPT无疑将使患者获益增多，目前以阿司匹林联合氯吡格雷的证据最为充分。新型的口服ADP拮抗剂包括普拉格雷及替格瑞洛均具有其卓越性，前者仅推荐于接受PCI干预的ACS患者，而后者有望成为最优DAPT方案的标准用药。PAR-1拮抗剂用于治疗ACS的临床前景堪忧，而GPI也面临逐渐式微的现实局面。新型静脉ADP拮抗剂或许可由于其药理特性及制剂优势，改写未来ACS早期及PCI围手术期对抗拴治疗的推荐。毫无疑问，上述展望均需无可争议的循证医学证据支持，疗效佳而安全性高是新型抗血小板药物获得长久认可的唯一途径。

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Acute coronary syndrome； Antiplatelet therapy； Dual antiplatelet therapy； Novel antiplatelet drugs

The new frontier of antip latelet therapy in acute coronary synd rome

Lee Chongyou1，Lu Changlin2，

Yang Yuejin3，Lei Jingshu2.
1 Heart Center，Peking University People's Hospital，Beijing 100044，China；2 Cardiology Center，Beijing Chao-Yang Hospital；3 Coronary Heart Disease Center，Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences

Lu Changlin，Email:changlinlu@126.com

2014-10-09)

（本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.004

100044北京大学人民医院心脏中心（李忠佑)，首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心（卢长林、雷警输)，阜外心血管病医院冠心病中心（杨跃进)

卢长林，电子邮箱:changlinlu@126.com