高脂血症性胰腺炎的临床诊治进展

孙向宇，秦鸣放

高脂血症性胰腺炎的临床诊治进展

孙向宇，秦鸣放

先天性或继发性的原因致使血甘油三酯（TG）增高是高脂血症性胰腺炎(HLP)的主要致病因素。TG分解的游离脂肪酸诱发胰腺微循环障碍及对胰腺导管和腺泡的直接损伤是该病的主要发病机制。发病特点以显著的血TG值升高,代谢紊乱和多脏器功能障碍为主要特征的急性胰腺炎，部分患者可发展为急性重型胰腺炎。早期降血脂是该病治疗的核心，血液滤过和血浆置换效果显著，是目前常用治疗方法。预防主要在于坚持合理饮食以及特殊人群的血脂控制，避免TG的增高。

急性胰腺炎；高脂血症；发病机制；治疗进展

1952年Klaskin首次报道了高脂血症和急性胰腺炎之间具有一定的联系后，很多学者就此进行了研究。近年来，随着我国人们饮食结构及生活方式的改变，高脂血症已经成为继胆石症和酒精之后又一大急性胰腺炎病因。急性胰腺炎病因中，高脂血症占1.3%～12.3%[1-2]，而12%～38%[1]的急性胰腺炎患者伴有血甘油三脂（triglyceride,TG）升高。所以掌握高脂血症性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）的发病机制和临床特点对治疗及预防HLP有着重要的现实意义。

1 病因及发病机制

1.1 高脂血症是HLP发生的主要危险因素 高脂血症包括原发性高脂血症，如：家族性高乳糜微粒血症、家族性apoC-Ⅱ缺乏和继发性高脂血症，如：糖通尿病、肥胖、妊娠以及药物,如：噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、口服避孕药、雌激素、糖皮质激素、Vit-A等。HLP多见于Ⅰ型、Ⅴ型高脂血症，少数为Ⅳ型高脂血症，发病特点为显著的血TG值升高（≥11.3 mmol/L）,而血总胆固醇值可轻度升高或不升高[3]。尽管高脂血症与急性胰腺炎发病关系密切，但目前仍不能肯定高脂血症与急性胰腺炎的必然联系。Hofbauer等[4]报告，血TG＞10.20 mmol/L是急性胰腺炎发生的危险因素。尤和谊等[5]以高脂饲料喂养诱发大鼠血甘油三脂升高，观察其对中剂量蛙皮素诱导的急性胰腺炎发病率的影响，结论认为较正常稍高的高脂血症并不能单独诱发急性胰腺炎，但是增加了蛙皮素诱发的急性胰腺炎的发病率，证明了高脂血症是急性胰腺炎的高危因素。

1.2 HLP发病机制 HLP发病机制复杂,精确机制目前仍不清楚。高脂血症主要通过影响胰液分泌、胰腺微循环和损伤胰腺腺泡细胞引发HLP。（1）高脂血症时血液处于高凝状态，加之大分子血清脂质堵塞胰腺微血管诱发胰腺微循环障碍，同时高脂血症状态可激活血小板聚集并导致血栓素A2 (TXA2)和前列环素（PGI2）比例失衡，加重胰腺微循环障碍。研究证实血清乳糜微粒＞10 mmol/L可致使胰腺微循环障碍和胰腺腺泡损伤[6-7]。（2）胰腺及胰腺周围高浓度的TG被脂肪酶分解，产生的大量游离脂肪酸是致使胰腺导管和腺泡细胞损伤及胰腺微循环障碍的主要发病机制，包括：⑴游离脂肪酸的自身毒性作用直接损伤胰腺导管及腺泡细胞。⑵游离脂肪酸可激活胰蛋白酶致使胰腺自身消化。⑶游离脂肪酸浓度的增高促进了胰腺微循环酸中毒和细胞缺氧，导致毛细血管内皮细胞水肿、坏死。⑷游离脂肪酸诱发炎性介质的释放，扩大了细胞毒性效应，致使细胞膜受体活性改变及细胞器破坏，胰腺腺泡细胞损伤。Morita等[8]用游离脂肪酸刺激胰腺腺泡细胞时发现，游离脂肪酸可以介导胰腺腺泡细胞膜的脂质过氧化，使其细胞生理功能改变或丧失。Czakó等[9]比较高脂饲料和普通饲料喂养的大鼠建立急性胰腺炎模型，发现高脂饲料喂养组大鼠坏死性胰腺炎比例高。该研究也发现高脂血症组构成型一氧化氮合酶和内源性自由基清除下降，同时致使胰腺炎趋向重型化的因子如：诱生型一氧化氮合酶，核内转录因子以及氧亚硝基阴离子增加。

2 临床表现特点

HLP多数为轻型急性胰腺炎，常有反复发作病史，除具有急性胰腺炎一般临床表现外，常以代谢紊乱和多脏器功能障碍为主要特征。

2.1 高血脂 有学者研究发现[10]，TG水平升高，胰腺炎Ranson评分呈上升趋势，表明高TG血症可导致或加重急性胰腺炎。但也有不同报道[11]，认为TG对急性胰腺炎可能只起触发作用，而对急性胰腺炎的轻重不起决定性作用。HLP患者大多存在脂质代谢障碍，入院后虽经禁食、限制脂乳输入，但仍表现为显著的TG值升高或血清呈乳糜状，而血总胆固醇可轻度升高或不升高。HLP时TG值升高与以下两方面因素有关：急性胰腺炎时机体应激反应，脂肪酶活性增加，脂肪组织分解增加；同时胰岛素分泌减少，抑制了胰蛋白酶的活化和释放，减弱了血TG的分解。通常HLP患者入院时血TG高于11.3 mmol/L，发病3 d内出现峰值，4～5 d下降至5.65 mmol/L以下，并且长时间维持轻度升高，可达到2周以上。当血TG极度升高时，HLP患者出现剧烈腹痛可发生重型急性胰腺炎。急性胰腺炎伴发高脂血症，患者的血TG值很少超过11.3 mmol/L。乳糜微粒在体内清除极快，通常禁食48～72 h后即可完全清除。

2.2 血、尿淀粉酶改变 通常HLP患者血、尿淀粉酶升高不明显[12-13]。Yadav等[14]研究认为HLP时血浆存在一种抑制血淀粉酶活性的非脂类抑制因子，可通过肾脏进入尿液，抑制尿淀粉酶活性，所以HLP患者血、尿淀粉酶常无明显升高。

2.3 假性低钠血症及血糖异常 由于血脂容积效应使血钠测定值比实际值低约10 mmol/L，当离心去除血脂后，血钠值可恢复正常。HLP患者因脂质代谢紊乱以及应激状态下糖皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素增加和机体细胞对胰岛素抵抗作用等因素致使高血糖。薛平等[15]对354例重型急性胰腺炎观察发现，血脂异常组血糖升高明显高于血脂正常组，二者差异有统计学意义。有研究报告[16]持续空腹血糖高于10 mmol/L反映了胰腺坏死和预后不良。

2.4 多脏器功能障碍 高脂血症常使血液黏稠度升高导致机体重要脏器微循环障碍，加之胰腺周围脂肪组织坏死产生大量的有毒物质，早期即可出现心衰及肺脏、肾脏功能障碍。袁海等[17]回顾性比较613例急性胆石性胰腺炎与90例HLP脏器功能衰竭发病率，结果显示HLP组循环衰竭、呼吸衰竭及肾衰竭的发生率显著性高于急性胆石性胰腺炎组。

3 诊断标准与鉴别诊断

目前较为公认的HLP诊断标准：在急性胰腺炎诊断的基础上,TG≥11.13 mmol/L,排除胆道梗阻、酒精等因素，或TG在5.65～11.13 mmol/L之间并伴有血清乳糜样者也可诊断为HLP。

HLP与急性胰腺炎导致或伴有高脂血症鉴别：HLP病人TG常≥11.13 mmol/L，而急性胰腺炎继发TG升高很少≥11.13 mmol/L；HLP病人入院前3 d内虽经禁食、限制静脉输入脂质，但血脂仍居高不下，若血清仍为乳糜样说明病人存在脂质代谢障碍；另外HLP病人多有因高脂血症导致腹痛的既往史及高脂血症家族史；通常急性胰腺炎伴发高脂血症的患者临床症状重，并发症多，预后差。

4 治疗原则和措施

目前尚无统一、标准的HLP治疗方案，但在规范化治疗急性胰腺炎的基础上积极降低血脂是公认的HLP治疗原则。HLP治疗的关键是迅速去除引起高脂血症的原发性和继发性因素，降低血TG值。Yadav等[14]认为当血TG值降至5.65 mmol/L以下时，便可阻止HLP病情的进一步发展。

4.1 常规治疗 急性胰腺炎常规治疗包括禁食水、胃肠减压、胰酶抑制剂、营养支持和抗感染治疗。急性胰腺炎与高脂血症互为因果，故缓解HLP的临床症状可阻断此恶性循环，阻止HLP的病情恶化。

4.2 血液滤过 血液滤过技术利用滤过膜的吸附作用降低血TG值，该方法是治疗HLP公认的有效手段[18-20]。通常，首先吸附血脂，然后行血液滤过，提高细胞因子清除率。通常每1～2 h更换滤器，4～5次后便可显著降低血TG值。血液滤过的清除是非选择性的，既能清除促炎因子，又能清除抗炎因子，因此血液滤过的治疗开始与结束时机尤为关键。血液滤过治疗越早效果越显著，最佳时机是在HLP发病48～72 h内。血液滤过治疗终止时间为HLP患者全身炎症反应综合症临床表现缓解。

4.3 血浆置换 血浆置换技术通过将患者血液在体外分离成血浆和血细胞成分，弃去血浆后再把细胞成分与血浆等量的置换液(冰冻血浆及白蛋白)一起回输体内。该方法有很好的治疗效果，可去除血浆中的病理性物质，降低淀粉酶、血脂，去除炎症介质，并且该治疗的相关并发症发生率低[21-22]。但是血浆置换需要大量血浆和昂贵仪器,多用于重症HLP。血浆置换治疗越早患者的预后改善越显著[23]。有研究[24]比较血液滤过与血浆置换治疗17例HLP，结果显示二者对血脂的清除均有较好的疗效，但是血浆置换对胆固醇的清除率更高（P=0.008），并且溶血的发生率低（P=0.403）。

4.4 脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase，LPL)激活疗法 LPL能分解利用乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的TG和脂肪酸，对血TG的清除有重要作用。HLP可引起应激反应，血清儿茶酚胺、生长激素水平升高以及胰岛素分泌减少，该变化抑制了LPL的释放和活性，减弱了血TG分解。研究报道[25]持续静滴肝素和胰岛素能够激活LPL。

4.5 早期肠内营养及限制乳剂摄入 HLP患者常存在限制脂肪乳静脉输入和单纯依靠输注高糖补充能量又难以控制血糖的矛盾，因此早期应用肠内营养不仅可解决此矛盾而且能够促进肠蠕动、保护肠黏膜、防治细菌移位。经过临床研究证实，若HLP患者早期不能实施肠内营养应遵循以下原则应用脂肪乳剂：⑴HLP发病72 h内绝对禁止静脉输入各种乳剂。⑵HLP发病72 h后，若TG≤5.65 mmol/L、腹痛缓解，可输入直接经门静脉代谢又不产生乳糜微粒的短、中链脂肪乳。⑶HLP后期,仍无法实施肠内营养者,当TG≤3.4 mmol/L,在监测血脂的条件下,可以输入脂肪乳剂,短、中链脂肪乳24 h量≤750 mL，长链脂肪乳24 h量≤250 mL。如果12 h后TG明显升高超过5.65 mmol/L,则停用脂肪乳剂。

4.6 控制血糖 HLP患者存在代谢紊乱及应激反应，血糖常常难以控制。通常认为血糖控制在11.1 mmol/L以下，有利于加速乳糜微粒降解的作用。有文献报道[26-27]持续静脉滴注胰岛素能够促进TG和乳糜微粒分解,有效降低血TG，减轻胰腺炎症反应。

4.7 中医中药治疗 采用辨证施治的中医药治疗是被实践证实了的治疗急性胰腺炎的有效手段[28]。根据急性胰腺炎病程分期采用相应的中西医结合治疗方法[28-29]：急性反应期以通里攻下、理气开郁、活血化瘀、益气救阴为主要治则，可给予大柴胡汤合大陷胸汤加减；全身感染期以清热解毒、活血化瘀辅以通里攻下、益气营血为主要治则,可给予为清胰汤或清胰承气汤加减；恢复期以补气养血、活血化淤、健脾和胃为主要治则。HLP病人多属肥胖体型，患病早期即可出现腹压升高、膈肌抬高，易诱发成人呼吸窘迫综合征。临床治疗中多采用中医中药疗法，如：中药胃注、灌肠，新斯的明足三里穴位封闭以及针灸治疗以协助消除腹腔内水肿及改善肠道功能，促进排气、排便而达到降低腹压，减少肠源性感染，缓解HLP症状。静脉滴注丹参、川芎嗪类药物以改善胰腺微循环障碍。

4.8 HLP预防 HLP治愈后应注重长期控制TG值，从根本上解决高脂血症状况，预防其复发，包括：禁酒，避免暴饮暴食，口服降脂药物。有研究显示苯扎贝特联合藻酸双酯钠治疗HLP效果显著[30]。对于妊娠期妇女，需要整个妊娠期监测血TG和脂蛋白，以便早期发现，控制血脂升高。

5 展望

高脂血症是急性胰腺炎的病因，还是急性胰腺炎的伴随症状，或者是一些病因引起两者同时发生，此些观点尚未统一。高脂血症诱发胰腺炎的发病机制目前仍在研究中，期待发现确切的信号传导通路参与HLP的发生、发展，锁定一些关键的靶分子从而阻断高脂血症对胰腺的损伤。这些是我们未来面临的重要课题和研究方向。HLP治疗以降低TG为核心并配合急性胰腺炎常规治疗。降血脂措施早期实施效果显著，血液滤过、血浆置换为目前常用治疗方法。预防主要在于坚持合理饮食以及特殊人群的血脂监测，避免TG的增高。

[1]Stefanutti C,Labbadia G,Morozzi C.Severe hypertriglyceridemia related acute pancreatitis:myth or reality[J]?Ther Apher Dial，2013，17(4):464-465.

[2]Bugdaci MS,Sokmen M,Zuhur SS,et al．Lipid profile changes and importance of low serum α-lipoprotein fraction(high-density lipoprotein)in cases with acute pancreatitis[J].Pancreas，2011，40(8): 1241-1244.

[3]黄开红,林萍,聂胜利,等.广东地区1316例急性胰腺炎的临床流行病学特征[J].中华内科杂志，2007，46(10):831-834.

[4]Hofbauer B，Friess H，W eber A，et al．Hyperlipaem ia intensifies the course of acute oedematous and acute necrotisin pancreatitis in the rat[J].Gut,1996，38(5):753-758.

[5]尤和谊，蔡端．高脂血症对大鼠急性胰腺炎发生的影响[J].肝胆胰外科杂志，2005，17(1):26-28．

[6]Wang YJ,Sun JB,Li F，et al．Hyperlipidemia intensifies cerulean induced acute pancreatitis associated with activation of protein kinase C in rats[J].World J Gastroentererol,2006，12(18)：2908-2913.

[7]Yoon YK，Ji JH，Mun BS．Hypertriglyceridemia induced pancreatitis[J].Korean J Gastroenterol，2008，51(5):309-313.

[8]Morita Y,Yoshikawa T,Takeda S,et al.Involvement of lipid peroxidation in free fatty acid induced isolated rat pancreatic acinar cell injury[J].Pancreas，1998，17(4):383-389.

[9]Czakó L,Szabolcs A,Vajda A,et al.Hyperlipidemia induced by a cholesterol rich diet aggravates necrotizing pancreatitis in rats[J].Eur J Pharmacol，2007，572(1):74-81.

[10]张帆,郭学刚,董树强，等．高脂血症与急性胰腺炎严重度关系的探讨[J].胰腺病学,2006,6(2):108-109.

[11]程龙,刘永康,田伏洲，等．高脂血症性与非高脂血症性重症急性胰腺炎临床特点比较分析[J].中华保健医学杂志,2013,15(5): 378-380.

[12]Mao EQ,Tang YQ,Zhang SD．Formalized therapeutic guideline for hyperlipodemic severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2003，9(11)：2622-2626．

[13]Zhang WZ,Xie JX,Shen J，et al．Hypertriglyceridemic acute pancreatitis in a patient with Sheehan’s syndrome[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5(3)：468-470．

[14]Yadav D，Pitchumoni CS．Issues in hyperlipidemic pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol，2003，36(1)：54-62.

[15]薛平,黄宗文,郭佳.高脂血症相关性重症急性胰腺炎临床特点的探讨[J].胰腺病学,2006，6(1)：27-29.

[16]冒朋飞,唐文.早期预测重症急性胰腺炎的研究进展[J].医学综述, 2013，19(2)：319-322.

[17]袁海，孙家邦，李非．高脂血症性急性胰腺炎的临床特点[J].首都医科大学学报，2006，27(3)：365-368．

[18]Kyriakidis AV,Raitsiou B,Sakagianni A,et al.Management of acute severe hyperlipidemic pancreatitis[J].Digestion,2006，73(4): 259-264.

[19]Tang Y，Zhang L,Fu P,et al．Hemoperfusion plus continuous veno-venous hemofiltration in a pregnant woman with severe acute pancreatitis:a case report[J].Int Urol Nephrol，2012，44(3)：987-990.

[20]杨威，胡虞乾，莫瑞祥．高血脂症性急性胰腺炎的临床诊治体会[J]．现代中西医结合杂志，2012，21(4)：415-416．

[21]Syed H,Bilusic M,Rhondla C,Tavaria A.Plasmapheresis in the treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:A community hospital's experience[J].J Clin Apher,2010，25(4)：229-234.

[22]Gubensek J,Buturoviĉ-Ponikvar J,Marn-Pernat A,et al.Treatment of hyperlipidemic acute pancreatitis with plasma exchange:a single center experience[J].Ther Apher Dial，2009，13(4)：314-317.

[23]Stefanutti C,Di Giacomo S,Labbadia G.Timing clinical events in the treatment of pancreatitis and hypertriglyceridemia with therapeutic plasmapheresis[J].Transfus Apher Sci，2011，45(1)：3-7.

[24]Yeh JH,Chen JH,Chiu HC．Plasmapheresis for hyperlipidemic pancreatitis[J].J Clin Apher，2003，18(4)：181-185.

[25]Berger Z,Quera R,Poniachik J.Heparin and insulin treatment of acute pancreatitis caused by hypertriglyceridemia.Experience of 5 cases[J].Rev Med Chil，2001，129（12）:1373-1378.

[26]Tsuang W，Navaneethan U，Ruiz L，et a1．Hypertriglyceridemic pancreatitis：presentation and nlanagenlent[J].Am J Gastroenterol，2009，104(4)：984-991．

[27]金雪琴，吴兵，王静，等．高脂血症急性胰腺炎l5例I临床分析[J].临床消化病杂志，2011，23(6)：367-369.

[28]屈振亮,傅强,夏庆.重症急性胰腺炎中西医结合诊治常规(草案) [J].中国中西医结合外科杂志,2007，13(3):232-237.

[29]吴咸中.腹部外科实践(第3版)[M].天津科学技术出版社,2004: 1242-1262.

[30]梁勇．苯扎贝特配合藻酸双酯钠治疗急性高脂血症性胰腺炎33例临床观察[J].Internal Medicine of China，2011，6(5)：430-433.

（收稿：2014-04-16 修回：2014-05-20）

（责任编辑 屈振亮）

R657.5+1

A

1007-6948(2014)03-0330-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.03.045

天津市南开医院微创外科中心（天津 300100）

秦鸣放，E-mail：qins888@sina.com