《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》解读

白春梅

●指南解读

《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》解读

白春梅

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）命名至今已有100多年历史，由于发病率相对较低，且发病部位广，细胞形态不同，临床表现不特异且具有多样性，加之临床医生对其认识不足，GEP-NEN常成为临床上的“疑难杂症”。近年来，GEP-NEN的发病率有迅速上升趋势，随着对 GEP-NEN研究的深入和分子靶向药物应用，GEP-NEN引起了医生的关注和重视。由于我国对GEP-NEN的认识和治疗尚处于起始阶段，对于我国患者的发病特点及适用的诊治方法仍缺乏相关循证医学证据。为帮助中国医生认识GEP-NEN，提高诊断率，规范GEP-NEN诊治，中国临床肿瘤学会（CSCO）组织内分泌肿瘤专家，结合国际上现有的四大NEN共识，即世界卫生组织（WHO）2010年版消化系统肿瘤病理分类、欧洲神经内分泌肿瘤协会共识（ENETS）、北美神经内分泌肿瘤协会共识和美国国立癌症网络（NCCN）指南，以及中国版GEP-NEN病理学诊断共识，在参考国际指南的基础上，多学科专家反复讨论形成了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》。本文对该共识做一解读和评述。

1 流行病学

胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NEN）是指原发于胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠的NEN，其中以回肠、直肠和阑尾最为常见。美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）数据显示，NEN的发病率为5.25／10万，其中GEP-NEN占65%～75%。在西方国家，GEP-NEN仅占胃肠道恶性肿瘤的2%，但其患病率仅次于结直肠癌，成为排名第二的胃肠道肿瘤。GEP-NEN分功能性和无功能性，日本报道胰腺NEN（pNEN）发病率为2.23/10万，其中无功能pNEN占全部NEN的47%。

由于我国尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，对国内现阶段GEP-NEN的流行趋势尚不明了。有两项研究对我国GEP-NEN发生率及其在消化道各部位的发生率进行了调研，其结果表明，我国pNEN的发生率在GEP-NEN中居首位，其次为直肠NEN。但因受不同年代诊断水平以及单中心研究影响，数据统计可能存在偏差。我国GEP-NEN的发生率及其在胃肠道各部位的发生率尚待研究进一步确认。

2 诊断

NEN分为功能性和无功能性两种。功能性NEN可产生内分泌激素或肽类释放入血，产生一系列临床表现，如胰岛素瘤患者的低血糖表现；胰高血糖素瘤患者的皮疹、高血糖、血栓；胃泌素瘤患者的顽固性消化性溃疡、腹泻；生长素瘤患者发生糖尿病、胆结石、脂肪泻三联征等；类癌综合征患者的阵发性皮肤潮红，可反复发作，久治不愈。类癌综合征患者还易发生类癌心脏病，发生率25%～50%，主要临床表现为右心内膜增厚，纤维化样改变，这可导致三尖瓣以及肺动脉瓣回缩、固定以及有心功能降低；血管活性肠肽（VIP）瘤分泌VIP引起腹泻、低钾血症、脱水。

无功能性NEN患者血液和尿液中可能存在激素水平升高，但不表现出特定的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度后出现肿瘤压迫等相关症状，如梗阻、黄疸、腹痛、便血等。因此，对伴有上述症状的患者，医师应警惕有无NEN。

临床上有助于诊断NEN的辅助检测方法包括以下几种。

血液学生化指标 ①嗜铬蛋白A（CgA）是NEN最常见、最有效的肿瘤标志物，可以用于指导治疗、评估疗效、动态监测肿瘤。②特异性烯醇化酶（NSE）。NEN患者NSE升高更多见。③除上述两种指标外，不同功能性NEN还需选择检测不同生化指标，如胰岛素瘤，可检测血糖（≤2.22mmol/L）、胰岛素（≥6μU/m1）、C肽（≥200pmol/L）和胰岛素原（≥5pmol/L）水平；而98%胃泌素瘤患者均有胃泌素水平升高，检测前需停服质子泵抑制剂（PPI），改用H2受体拮抗剂（H2RA），1周后抽血化验；甲状旁腺肿瘤患者还可检测甲状旁腺素（PTH）、钙磷水平；库欣综合征患者需检测24小时皮质醇水平或进行地塞米松抑制试验。

影像学检查 包括CT、磁共振成像（MRl）、超声、生长抑素受体显像技术（SRS）、超声内镜、术中超声及选择性血管造影、Ga68PET-CT，其中SRS、Ga68PET-CT为特异性检测手段。SRS识别pNET（Gl/G2）的灵敏度和特异度分别为90%和80%，但SRS对于直径＜1 cm肿瘤的漏诊率超过50%。

病理诊断 功能性NEN在根据患者临床表现和特异生化指标诊断后，明确肿瘤部位、病理类型、肿瘤分级及分期对制定治疗方案和判断预后至关重要。无功能性NEN的诊断通常需依据病理诊断。

病理诊断需给出NEN分级，其必须包含以下项目：CgA、突触素（Syn）、Ki67评分指数、核分裂象及特异激素表达。按照2010年WHO GEP-NEN分级标准，NEN包括神经内分泌瘤（NET G1/G2）和神经内分泌癌（NEC C3级），二者治疗和预后均不相同。

另外，神经内分泌肿瘤可为多中心肿瘤，也可为多发性肿瘤。多发性神经内分泌肿瘤以年轻患者多见，且多有遗传家族史，表现为多个内分泌腺体同时或相继发生肿瘤或呈现功能亢进。如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）可有甲状旁腺功能亢进、垂体腺病、胰腺继发性肿瘤/神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤、胰岛素瘤等）。MEN2A则合并甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤/髓质增生、甲旁亢。VHL综合征可发生视网膜血管母细胞瘤、胰腺肿瘤或囊肿、肾细胞癌或囊肿以及肾上腺嗜铬细胞瘤。因此对年轻NEN，要考虑有无多发NEN，诊断时需检查多个腺体。

3 治疗

3.1 手术治疗 GEP-NET G1/G2患者预后好，即使肿瘤发生转移，这类患者与胃肠道相应部位癌症患者的预后也截然不同，因此其手术切除时机和范围与后者有所不同。此外，功能性和无功能性NEN的手术原则也略有不同。由于GEP-NET生存优于腺癌，应尽可能R0切除，R1切除也可考虑。手术切除的目的是减瘤、改善症状、提高生活质量。对于肿瘤负荷较小，且无症状（无功能性NEN）的患者，手术切除损伤大时，需结合患者意愿及病变范围选择观察或药物治疗，必要时再手术切除。对晚期NET，原发灶及转移灶可切除或切除＞90%病灶时，可首选手术切除；但对Ki-67≥10%的转移性G2NET患者，应术前先予药物治疗、待肿瘤稳定后再手术，还是首选手术治疗，尚需要临床研究确定。

C3GEP-NEC患者预后差，手术原则与癌症相似。NEC一旦确诊，且ki67≥50%以上，在R0切除后主张辅助化疗。而ki67为20%-50%的患者，R0切除术后是否辅助化疗目前无循证医学证据。不能R0切除者建议首选化疗而非手术治疗。早期手术切除、术前避免类癌危象可给于生长抑素类似物（SSA）奥曲肽或兰瑞肽。

（1）不同部位胃、十二指肠NEN：≤1 cm的肿瘤，可行内镜下切除；＞1cm，行超声内镜（EUS）后，再行内镜下切除。若肿瘤浸润超过黏膜下层、内镜下黏膜切除术后切缘（+），存在远处转移、淋巴结转移或者低分化（C3）患者，应行根治性手术联合淋巴结清扫。十二指肠壶腹周围NEN，无论大小，均应行十二指肠切除并清扫周围淋巴结。

（2）空回肠NET：根治性切除+淋巴结清扫为首选治疗方式。对于有远处转移患者，无论转移灶是否可切除，原发灶切除可为患者带来生存获益，尤其是有肝转移和有肠梗阻风险的患者。

（3）阑尾NET：对＜1的肿瘤可行单纯阑尾切除术；对于大小为1～2cm、位于阑尾根部、侵犯系膜＞3mm的肿瘤可考虑右半结肠切除术；＞2 cm的肿瘤建议行右半结肠切除术。

（4）结直肠NEN：根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。但转移性结肠NEN因为易引起肠梗阻，通常需要切除原发灶，再针对转移灶进行治疗。

（5）pNET：偶然发现的≤2cm的无功能pNET，可密切随访观察，而有功能pNET如胰岛素瘤则需手术切除，但无需淋巴结清扫；＞2 cm或有恶性倾向的pNEN，无论是否为功能性肿瘤，均应行根治性切除，手术范围包括切除肿瘤且切缘阴性（包括相邻器官），并清扫区域淋巴结。

胰头部的pNEN应行胰十二指肠切除术（Whipple术）；位于胰腺体尾部的肿瘤应行远端胰腺切除术，同时行脾切除或保留脾的手术。

对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNET经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。此外，对于有症状的功能性pNET患者，减瘤手术（切除＞90%的病灶）可有效缓解肿瘤导致的局部压迫、或激素分秘过多导致的症状。对于肿瘤为进展期或不可切除的患者，在手术治疗之前，需要多学科团队进行术前评估。

3.2 药物治疗 抗内分泌治疗：生长抑素类似物（SSA）是任何部位功能性NEN的标准治疗。SSA（奥曲肽、兰瑞肽）治疗类癌综合征有效率为70%～90%，奥曲肽和兰瑞肽对症状控制是等效的。有症状的患者从短效SSA起始，之后快速转换为长效制剂，再进行剂量滴定以达到最佳的症状控制效果。胃泌素瘤可选择PPI治疗溃疡和腹泻。胰岛素瘤对SRS（+）的患者可考虑SSA治疗。但由于SSA加口重低血糖，且胰岛素瘤SRS阳性率低，因此 SSA不是治疗胰岛素瘤的首选。干扰素 α（IFN-α）可用于SSA不能耐受患者的症状控制。由于IFN的毒性，其通常用于二线治疗。但在类癌综合征SSA单药无效时可考虑SSA+IFN。分子靶向药物依维莫司联合SSA可提高SSA控制症状的疗效。

抗增殖治疗：对于晚期pNET，抗肿瘤增殖药物包括生物制剂（SSA、IFN-α）、分子靶向药物（舒尼替尼、依维莫司）和化疗药物（链脲霉素、氟尿嘧啶、阿霉素、替莫唑胺和卡培他滨）。上述药物如何选择，应结合肿瘤负荷、进展快慢、药物毒副反应、患者个体化状况及是否有手术机会等方面综合考虑。

对于晚期GI-NET，抗肿瘤增殖药物的应用与pNET不同。化疗对于C1GI-NET无效，舒尼替尼治疗G2GI-NET证据不足。对G1/G2GI-NET、生长抑素受体阳性且肿瘤负荷大的患者，推荐起始应用SSA；对于经SSA治疗后疾病仍然进展者，可选择IFN-α、依维莫司或参加临床试验。

对C3GEP-NEC手术切除术后是否辅助治疗，主要依据分期、Ki67增殖指数、患者情况个体化考虑。不论辅助治疗还是晚期一线治疗，首选方案均为含铂方案，通常选足叶乙甙联合顺铂（EP）方案。二线可选择伊立替康联合铂类或氟脲嘧啶类药物。

3.3 局部治疗 GEP-NEN易发生肝转移，此类患者可行肝动脉（化疗）栓塞治疗，有效率超过50%。化疗栓塞常用药物为表柔比星和顺。对于＜5cm、肝转移瘤数≤3的患者可行射频消融治疗。对于较为年轻、原发灶已切除、不伴肝外转移和分化好的NET（G1/G2），肝移植可作为一种治疗选择。

目前，针对肝脏的局部治疗仅有小样本回顾性研究，医生可根据临床经验在控制全身病灶的前提下，考虑局部治疗。

3.4 多肽受体靶向放疗（PRRT）治疗 若SRS提示病灶有放射性摄取时，PRRT可作为GEP-NEN患者的一种治疗选择。

PRRT采用放射性核素标记的SSA进行治疗。目前，临床常用来标记的放射性同位素为90钇（90Y）和177镥（177Lu），两者在射线种类、粒子能量和组织穿透能力方面各有不同。

根据多个小样本的回顾性临床研究的结果，进行PRRT的GEP-NET的患者部分缓解率为0%～37%，其中，pNEN的有效率高于中肠NEN。

PRRT在进展期、分化好的、晚期GEP-NET治疗中的作用和地位目前仍待阐明，如果可行，在药物治疗无效、SRS阳性患者，可选择PRRT用于二线及二线以上治疗。

4 总结

GEP-NEN是一类复杂的恶性肿瘤，临床表现、诊断及预后与常见相应部位恶性肿瘤不完全相同，病理诊断水平的提高为神经内分泌肿瘤治疗指明方向。GEP-NEN治疗手段多样化，手术、局部介入、药物（生物制剂、化疗药、分子靶向药物）和PRRT合理规范应用，可有效控制症状、改善生活质量、延长生存。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014年9月25日第40卷36期总第1422期B6版）

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