类风湿关节炎与心血管疾病

蔡辉 常文静 赵智明

.综述.

类风湿关节炎与心血管疾病

蔡辉 常文静 赵智明

关节炎，类风湿； 心血管疾病； 炎症； 动脉粥样硬化； 疾病管理

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常见的炎性关节炎。近年来，随着临床诊治水平的显著提高，患者预后得到明显改善，但研究发现心脏疾病仍是RA发病和死亡的主要原因之一。炎症在RA发病和加速动脉粥样硬化中起着重要作用。我们就RA的心脏表现和动脉粥样硬化方面做一综述。

1　RA的心脏表现

1.1心包受累

心包炎是RA常见的心脏表现之一。虽然临床症状显示仅少于15%的患者有心包炎，但超声心动图显示20%～50%的患者心包受累。据尸检报道，20%～40%的患者有心包炎，主要为纤维素性［1-2］。

心包炎常见于男性患者，尤其是血清类风湿因子(rheumatoid factor，RF)阳性、疾病严重或活动期的患者。心包炎可为缩窄性或渗出性。心包积液常为高蛋白、高乳酸脱氢酶、低葡萄糖，胆固醇结晶也可见到。患者可出现胸痛或呼吸困难，可闻心包摩擦音。心包疾病引起的血流动力学异常是罕见的，大约见于5%的患者。心包炎并不总与关节炎平行，在极少数情况下，血清阳性但无明显关节症状的RA患者有心包炎。超声心动图、胸部CT或右心导管术可诊断心包受累，胸部CT可显示心包炎、心包积液或心包钙化。

治疗药物包括非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和生物DMARDs。生物制剂治疗可减少RA关节外表现。出现心包炎的RA患者使用生物制剂时应排除感染和肿瘤。血流动力学异常的患者应进行手术治疗，但2年的病死率达100%。

1.2心脏瓣膜受累

虽然心脏瓣膜受累并不是RA的主要心脏表现，但超声心动图显示无症状瓣膜受累比预期的患病率高。二尖瓣最常受累，瓣膜增厚延伸至瓣环和瓣下结构。瓣膜出现纤维化或结节，严重时可导致瓣膜关闭不全或瓣膜破裂。经胸超声心动图研究显示，24%～39%的患者出现无症状瓣膜病。经食管超声心动图研究显示，无症状瓣膜病的发生率更高。Guedes等［3］对30例未知心脏受累的RA患者进行经食管超声心动图检查，发现24例(80%)患者有二尖瓣反流，10例(33%)患者有主动脉瓣反流，7例(23%)患者有三尖瓣异常，2例患者有二尖瓣结节，1例患者有主动脉瓣结节和11例(37%)患者有心肌病。一项荟萃分析显示，RA患者瓣膜增厚和瓣膜钙化是对照者的4倍，瓣膜结节是对照者的5倍［4］。瓣膜钙化可反映冠状动脉粥样硬化性疾病。

1.3心肌病

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)在RA患者发病率增加，也是其死亡率增加的主要原因之一，约20%的RA患者死于CHF。Nicola等［5］对575例RA患者和583例对照者随访30年，RA患者CHF患病率为34%，对照者为25.2%。即使校正了人口统计、缺血性心脏病和心血管危险因素，RA患者的CHF风险仍增加。Myasoedova等［6］对795例RA患者平均随访9.7年，92例患者发生CHF，血沉加快、RF阳性、关节外表现、使用激素均是CHF的危险因素，即使校正了冠状动脉疾病和其他传统心血管危险因素，RA仍是CHF的独立危险因素。

RA心脏受累，尤其会出现舒张功能障碍。经胸超声心动图研究显示，RA患者舒张功能障碍检出率较一般人群增加。Gonzalez-Juanatey等［7］报道RA患者舒张功能障碍高达66%，且大多数患者无临床症状。但尚无确凿的证据表明舒张功能障碍与RA病程或严重程度相关。最近一项荟萃分析显示，最常见的超声心动图异常是等容舒张期延长或E/A比值降低，也即是心室舒张功能受损。大多数报道右心室舒张功能障碍或肺动脉压升高。据尸检报道心肌受累高达30%，且大多数患者无临床症状。组织学上，心肌可呈弥漫性或局灶性病变，可能是心肌肉芽肿或心肌坏死，也可能是心肌纤维化［2］。临床上进展为CHF的发生率较低。Correa等［8］报道有舒张功能障碍的RA患者2年进展为CHF的发生率为1.9%，2年进展为有临床症状者占31.1%。

一般人群舒张功能障碍会伴随左心室质量增加，但有关RA患者的报道不一。Corrao等［9］报道RA患者左心室质量增加，而Giles等［10］报道与年龄相匹配的非RA相比，RA患者左心室质量平均减少26 g或18%。左心室质量与抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体和生物抑制剂使用呈负相关。另外，RA患者心肌组织有较高水平的瓜氨酸蛋白，提示自身免疫能增加RA患者心脏功能障碍和心力衰竭。

1.4心肌淀粉样变

RA淀粉样蛋白沉积是长期未控制的炎症导致的。1970—1989年尸检161例RA患者中21%有淀粉样蛋白沉积［11］。1952—1991年尸检369例RA患者中30%有淀粉样蛋白沉积，28%有心脏累及［12］。应用腹部脂肪垫抽吸诊断，发现7%～78%的RA患者有全身性淀粉样变。心肌淀粉样变导致双心室扩大伴舒张功能障碍。淀粉样变的发生率与炎症严重程度和持续时间有关。生物制剂，尤其是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂，能逆转淀粉样蛋白沉积。

1.5冠状动脉炎

早期尸检报道显示，RA患者有冠状动脉血管炎的比例高达20%［13-14］，这些报道是在DMARDs治疗之前。冠状动脉炎可导致心肌缺血或CHF。由于缺血性心脏病和CHF常见于RA，因此鉴别血管炎很重要。心内膜活检能辨别是血管炎还是动脉粥样硬化导致的心肌缺血。

2　RA与动脉粥样硬化性疾病

冠状动脉和脑血管动脉粥样硬化在RA患者发病率增加，也是其死亡率增加的主要原因之一。一项包括14项研究41 490例RA患者的荟萃分析显示，与一般人群相比，RA患者心血管事件风险增加48%，心肌梗死、脑血管事件和CHF风险分别增加68%、41%和87%［15］。RA患者也易于反复发作心脏事件，且心血管事件之后死亡率更高。

糖尿病、血脂异常、肥胖、高血压和吸烟等传统心血管危险因素和RA病程、血清阳性、疾病活动等非传统危险因素相互作用，在RA患者心血管风险增加中起着重要作用。滑膜炎症和动脉粥样硬化斑块炎症具有相似性。滑膜的促炎细胞因子能导致RA患者关节肿胀、疼痛、发热和僵硬，同样，这些促炎细胞因子对心血管系统和其他器官也具有类似的作用。慢性炎症可影响斑块形成和稳定、血管壁僵硬度以及血栓形成。

2.1RA与传统心血管危险因素

2.1.1血脂异常 一般人群血脂水平升高，尤其是低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平升高，可增加心血管风险，而RA患者血脂水平降低与其心血管风险增加相关。RA未经治疗的炎症和RA的治疗可影响血脂水平。Myasoedova等［16］进行了一项以人口为基础的纵向研究，结果显示RA患者在诊断前5年LDL和总胆固醇水平显著降低，而对照者无明显变化；在诊断5年后，RA患者LDL和总胆固醇水平与对照者相似。他们还发现，在RA发病前5年期间，总胆固醇/高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)比值显著降低。RA患者总胆固醇、LDL和HDL水平降低是由于潜在的炎症造成的。HDL和总胆固醇不成比例地降低导致总胆固醇/HDL比值增加，这又称为动脉粥样硬化指数。Myasoedova等［17］又观察了651例RA患者血脂水平、炎性标志物、心血管危险因素和心血管事件的发生，随访8年结果显示，在校正了年龄、性别和RA诊断时间后，血沉增快与心血管疾病(尤其是CHF)和死亡风险增加相关；血沉/C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)比值越高，心血管事件和死亡风险越大；CRP与CHF和死亡风险增加无显著相关；三酰甘油水平增加与心血管疾病显著相关；即使在校正传统心血管危险因素后，低总胆固醇和高HDL水平与CHF风险显著相关；低LDL与心肌梗死风险增加相关。

RA患者HDL分子不仅存在定量的低下，还存在定性的异常。RA患者促炎HDL分子不能阻止LDL氧化。氧化的LDL颗粒具有高度抗原活性而促进抗体形成。抗氧化的LDL与颈动脉内中膜增厚呈正相关。另外，小密度LDL分子被认为更具有致动脉粥样硬化作用，RA患者小密度LDL显著升高。脂蛋白A也增加心血管风险，RA患者脂蛋白A水平也升高。

RA治疗也影响血脂水平。经治疗后的RA患者胆固醇，尤其是HDL水平增加、总胆固醇/HDL比值降低。羟氯喹使用与RA患者LDL、总胆固醇、LDL/HDL和总胆固醇/ HDL比值降低独立相关。TNF-α抑制剂增加总胆固醇和HDL水平，但对LDL水平的影响报道不一。一项包括15项研究766例RA患者的荟萃分析显示，在治疗的前2～6周，TNF-α抑制剂使总胆固醇水平增加10%，HDL水平增加7%［18］。白细胞介素(interleukin，IL)-6抑制剂tocilizumab增加总胆固醇、LDL、HDL和三酰甘油水平。大约30%使用tocilizumab治疗的患者血脂水平增加，且呈剂量依赖性。Schiff等［19］研究表明，25.1%使用4 mg/kg tocilizumab的RA患者LDL水平升高，33.2%使用8 mg/kg tocilizumab的RA患者LDL水平升高，而14.2%对照者LDL水平升高。在治疗前6周内就出现LDL水平升高。Janus激酶抑制剂tofacitinib增加LDL和HDL水平。Burmester等［20］报道tofacitinib使用3个月，10.9%使用5 mg tofacitinib的RA患者、10%使用10 mg tofacitinib的RA患者和7%对照者LDL水平从低于100 mg/dl升高至高于130 mg/dl。

他汀类药物治疗RA可改善总胆固醇/LDL比值，降低心血管风险。他汀类药物治疗还能减少RA炎性标志物。McCarey等［21］研究表明，阿托伐他汀能降低RA患者疾病活动评分和炎性标志物CRP和血沉水平。但另有研究显示，辛伐他汀20 mg并不能改善RA患者的疾病活动度［22］。他汀类药物还能改善RA患者动脉僵硬度和血流介导的舒张，突然停药增加其心肌梗死风险。

2.1.2高血压 29%～70%的RA患者伴发高血压。与非RA患者相比，RA患者整体高血压伴发率无显著升高［23］，但另有报道RA伴高血压者的比例更高［24］。这种差异可能是由于高血压，尤其是年轻RA患者，未被诊断。高血压与药物NSAIDs、糖皮质激素和一些DMARDs相关。高血压是RA心血管疾病的独立危险因素。

2.1.3胰岛素抵抗 RA患者糖尿病伴发率未见增加，但RA和胰岛素水平之间有很强的相关性。胰岛素抵抗被认为是RA心血管疾病的独立危险因素。据报道，51%的早期RA患者、58%的中晚期RA患者和19%的对照者出现胰岛素抵抗，提示炎症在胰岛素抵抗发生中起着重要作用［25］。RA炎性反应介导胰岛素抵抗，尤其是TNF-α。脂肪组织和肌肉均有TNF-α表达，且TNF-α通过抑制胰岛素受体的自身磷酸化而降低胰岛素依赖性葡萄糖的摄取，从而在胰岛素抵抗中起作用。

RA与糖尿病一样，被认为是心血管疾病的独立危险因素。与非糖尿病的一般人群相比，2型糖尿病患者和非糖尿病RA患者具有相似的心血管疾病风险比:2.04、2.16［26］。

2.1.4衰老 Crowson等［27］随访563例无心血管疾病病史的RA患者平均8.2年，在此期间，98例患者发生心血管事件(74例血清阳性患者和24例血清阴性患者)。然而，Framingham风险评分只能预测59.7例患者发生心血管事件(35.4例血清阳性患者和24.3例血清阴性患者)，研究表明，衰老增加血清阳性RA患者的心血管风险。

2.1.5体质指数(body mass index，BMI) 与一般人群不同，RA患者低BMI与心血管事件和死亡增加相关。Chung等［28］使用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)和美国国家胆固醇教育成人治疗组(National Cholesterol Education Program，NCEP)Ⅲ标准确定154例RA患者(88例早期RA患者和66例中晚期RA患者)和85例对照者代谢综合征的患病率，结果显示按照WHO标准，3组代谢综合征的患病率分别为31%、42%和11%；按照NCEPⅢ标准，3组代谢综合征的患病率分别为30%、42%和22%；BMI≤30 kg/m2的RA患者代谢综合征患病率增加。研究提示代谢综合征独立于RA患者的BMI。研究者还应用CT测量冠状动脉钙化以评估冠状动脉粥样硬化程度，在校正年龄和性别后，冠状动脉钙化与胰岛素抵抗显著相关。RA体质量减轻可能与TNF-α相关，提示RA低BMI可能有更高的细胞因子水平。

2.1.6吸烟 吸烟增加RA的易感性，且与疾病严重程度相关。吸烟与疾病活动度、RF、抗环瓜氨酸蛋白合成相关，这些又可增加RA相关心血管疾病的风险。吸烟也是RA心血管疾病独立危险因素。Gerli等［28］研究发现，与非吸烟者相比，吸烟者吸烟状况、每日吸烟量和吸烟年数均与颈动脉内中膜增厚有关。

2.2RA相关心血管危险因素

2.2.1病程及其对心血管疾病的影响 早期治疗已成为RA的一个重要概念。在RA早期心血管风险也在增加。Goodson等［29］随访1 236例早期RA患者平均6.9年，在此期间，160例死于心血管事件，其中大多数患者血清阳性。血管疾病检测的替代指标——颈动脉内中膜厚度，也在早期RA患者中存在异常。另外，随着病程的增加，RA患者心血管风险和心血管死亡率也在增加。

2.2.2血清阳性和共同表位的存在 RF阳性和抗CCP抗体阳性的患者存在更严重的关节损伤和关节外表现。RF阳性与整体死亡率相关。在疾病的早期阶段，与RF阴性患者相比，RF阳性炎性多关节炎患者心血管死亡风险增加。Gerli等［30］评估抗CCP抗体阳性在RA动脉粥样硬化损伤中的作用，用超声检测81例无明显心血管疾病的RA患者颈动脉内中膜厚度，发现RA患者颈动脉内中膜增厚；且与抗CCP抗体阴性的患者相比，抗CCP抗体阳性的患者颈动脉内中膜增厚。

RA共同表位与抗CCP抗体的关系已众所周知。共同表位等位基因也与RA死亡率和缺血性心脏病相关。Farragher等［31］发现2份共同表位拷贝子能预测全因死亡和心血管疾病死亡风险；共同表位、抗CCP抗体和吸烟能联合预测RA心血管死亡最高风险。某些共同表位基因型，尤其是HLA-DRB1 0404，与心血管事件和心血管死亡风险增加相关。

2.2.3炎症作为动脉粥样硬化的危险因素 基线CRP水平增加与心血管死亡风险增加相关。RF阳性或阴性也会影响患者风险的增加，基线CRP为5 mg/L的RF阴性患者心血管死亡风险增加1.5倍，而RF阳性患者风险增加7倍。在临床缓解患者中高CRP水平也使心血管风险增加。高CRP水平也与RA患者颈动脉内中膜增厚相关。

炎症也参与RA患者动脉粥样硬化发病。它导致内皮功能障碍、斑块破裂和血栓形成。持续的炎性刺激动脉壁重构和泡沫细胞形成，这两者也是早期动脉粥样硬化损伤的标志。类风湿滑膜也存在与动脉粥样硬化相似的炎症反应。TNF-α和IL-6与关节炎症相关。这些细胞因子还与RA患者心血管事件风险增加相关。动脉粥样硬化有IL-6表达。血管平滑肌细胞分泌IL-6，且血清IL-6水平增加与动脉内中膜增厚和平滑肌细胞增殖有关。高IL-6也与高CRP相关。高IL-6水平的RA患者有2～5倍的可能发生心脏病发作、卒中或其他心血管事件。另外，冠状动脉粥样硬化斑块相关的内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞也能检测到TNF-α。

2.2.4药物在RA患者心血管风险中的作用 NSAIDs是治疗关节炎的常用药物。由于NSAIDs增加心血管风险，因此，有心肌梗死病史的患者应尽可能地避免使用NSAIDs。Schjerning等［32］观察83 675例有心肌梗死病史的患者，42.3%的患者在随访期间至少给予NSAIDs 1次。在治疗开始，NSAIDs治疗与死亡风险增加显著相关，且在整个治疗过程中风险持续增加。在整个治疗期间，萘普生不与死亡或心肌梗死风险增加相关，而双氯芬酸风险最高。一项网络荟萃分析7种NSAIDs，其中包括4种昔布类药物，结果显示与安慰剂相比，除了萘普生，其余6种NSAIDs均使心血管死亡风险增加［33］。总之，RA患者应用NSAIDs时应评估其心血管风险。

RA患者服用阿司匹林用于二级心血管预防，但同时服用NSAIDs可降低阿司匹林的抗血小板作用。有研究表明，与单独服用阿司匹林药物患者相比，同时服用阿司匹林和萘普生的患者急性心肌梗死复发率增加。30 d后，风险比为1.13，60 d后，风险比增加至1.83［34］。因此，NSAIDs和阿司匹林应避免同时使用。

糖皮质激素增加传统心血管危险因素，且呈剂量依赖性。Greenberg等［35］研究发现口服1～7 mg/d的泼尼松风险比为1.78，口服≥7.5 mg/d的泼尼松的风险比为2.62。Davis等［36］回顾分析603例使用糖皮质激素的RA患者，心血管事件风险评估13年左右，研究发现，RF阴性的RA患者使用糖皮质激素不增加心血管事件风险，且与使用剂量和时间无关；RF阳性的RA患者使用高累积剂量的糖皮质激素心血管事件风险增加3倍。Avina-Zubieta等［37］报道8 384例使用糖皮质激素的RA患者中298例发生心肌梗死，多因素分析显示，目前糖皮质激素治疗能增加RA患者心肌梗死68%的风险；单因素分析显示，糖皮质激素每日剂量、累积使用疗程和总累积剂量均与心肌梗死风险增加显著相关。

2.2.5RA患者心血管风险评估 RA患者心血管风险评估工具不能等同于一般人群。例如，应用Framingham风险评分可能低估RA患者的心血管风险。Crowson等［38］使用Framingham和Reynolds风险评分评估RA患者心血管风险，发现血清阳性、持续血沉增加和年龄大于75岁的RA患者观察到的心血管风险比预期的更高；这两种风险评分也低估了CRP增加的女性RA患者的心血管风险。总体而言，Framingham风险评分低估女性RA患者2倍的心血管风险和男性RA患者65%的心血管风险。

欧洲抗风湿病联盟建议:当RA患者存在以下3种情况中的2种时，应将风险评分乘以1.5:(1)病程超过10年；(2)RF和(或)抗CCP抗体阳性；(3)存在关节外表现［39］。但1.5的校正值是保守的，尤其是在严重炎性反应而病程小于10年的患者。

2.2.6RA患者心血管风险管理 2010年，欧洲抗风湿病联盟提出了RA心血管风险管理的准则。他们建议，RA是心血管疾病的独立危险因素。适当地控制疾病是降低心血管风险所必需的。所有RA患者，尤其是疾病活动的患者，应每年进行心血管风险评估；疾病缓解的患者，应每2～3年进行心血管风险评估。RA风险评估应进行校正，总胆固醇/ HDL比值应用于风险评估。适用于一般人群的一级预防策略也适用于RA患者［39］。

每次随访应监测血压、体质量、体力活动、吸烟状况和血脂异常、糖尿病等并发症。定期监测空腹血脂，如果需要应给予他汀类药物治疗。他汀类药物可改善动脉粥样硬化炎性反应和血脂异常。如果给予充分的风险分层，22%无已知心血管疾病的RA患者可能符合他汀类药物治疗的指征。然而，大多数患者未得到充分治疗。由于血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂对RA患者血管和内皮有稳定作用，因此，它们可用于高血压治疗。已知心血管疾病的RA患者应慎用NSAIDs。高剂量糖皮质激素能增加RA患者心血管事件风险，因此，必须使用时应短程、低剂量使用。多种治疗方法应确保所有并发症得以解决和适当控制。另外，还应建议RA患者戒烟。

2.2.7控制疾病减少心血管风险 有效治疗RA能减少心血管风险。虽然DMARDs和生物DMARDs治疗均有益，但有研究显示生物制剂的益处更大，尤其是TNF-α抑制剂［35］。

甲氨蝶呤减少心血管风险。Choi等［40］进行的一项包括1 240例RA患者随访6年的前瞻性研究，患者口服各种DMARDs治疗，包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺和肌注金制剂，研究发现，服用甲氨蝶呤的患者心血管死亡降低70%。活动性RA患者早期TNF-α和IL-6水平升高，甲氨蝶呤能降低这些细胞因子。然而，Greenberg等［35］发现与非生物DMARDs相比，TNF-α抑制剂治疗，而不是甲氨蝶呤，与心血管风险减少相关。TNF-α抑制剂能改善RA胰岛素抵抗和血脂水平，也许能解释这一现象。另外，TNF-α抑制剂能改善血管僵硬度。

3　小结

RA患者存在多种心脏并发症，包括心包炎、瓣膜病、心肌病和淀粉样变性。亚临床症状高于预测。即使是在疾病的早期，心血管疾病也很常见于RA患者。一些疾病特异的危险因素，如血清阳性、疾病活动和药物，参与RA心血管疾病的发病。RA患者心血管风险的评估不同于一般人群。一些传统的危险因素BMI和血脂异常也常见于RA患者。他汀类药物用于改善RA的血脂异常。甲氨蝶呤和TNF-α抑制剂如果能很好地控制疾病，就能减少心血管风险。

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Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease

Cai Hui，Chang Wenjing，Zhao Zhiming.
Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing Gerenal Hospital of Nanjing Military Command PLA，Nanjing 210002，China

Arthritis，rheumatoid； Cardiovascular diseases； Inflammation； Atherosclerosis； Disease management

Cai Hui，Email:njzy_caihui@163.com

2014-07-04)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.015

210002南京军区南京总医院中西医结合科

蔡辉，电子信箱:njzy_caihui@163.com