阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并糖尿病的综合治疗

卢 文 胡 克

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAHS)是一种与睡眠相关的呼吸紊乱性疾病，其特征是上气道塌陷导致继发性气流停止[1]。OSAHS的发病率在不断增加，这可能与肥胖发生率增加有关。OSAHS与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)有许多相同的临床表现和流行病学，都是常见且重要的内科疾病。越来越多的证据表明，OSAHS和胰岛素抵抗以及2型糖尿病的后续发展之间存在相关性[2]。美国医师学院(American College of Physicians, ACP)建议超重和肥胖的OSAHS患者必须控制体重，有效的减肥干预措施可以降低睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)，缓解OSAHS患者的症状。

以往的研究表明，通过间歇性缺氧和睡眠片段化的影响，OSAHS已经成为胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低和T2DM的独立危险因素。尽管需要更多的研究来阐释这两种疾病之间的相互关联和潜在机制，但是它们的共存需要引起临床的足够重视。较早识别合并有代谢功能障碍(如T2DM)的OSAHS患者，并评估其异常代谢状况，可以降低心血管疾病的风险，改善患者的生活质量。现就睡眠呼吸暂停合并糖尿病的治疗问题作一综述。

一、OSAHS可导致糖代谢异常

OSAHS可诱导严重的胰岛素抵抗状态(即使不伴随T2DM，也同样是心血管疾病的危险因素)，产生代偿性高胰岛素血症，进而导致失代偿，最终使机体对外源性胰岛素的需求增加。最近有研究表明，睡眠呼吸障碍与糖耐量减低和胰岛素抵抗独立相关[3]。与无睡眠呼吸暂停的个体相比，患有睡眠呼吸暂停个体的胰岛素敏感性处于较低水平(34%vs. 54%,P<0.0001)，且空腹时胰岛素分泌量增多。

间歇性缺氧和睡眠片段化是OSAHS患者引起血糖升高的主要病理生理基础。其中，缺氧可诱导发生高血糖和胰岛素抵抗。有研究发现，让志愿者处于短暂缺氧状态，血循环中各种交感神经激素(肾上腺素，去甲肾上腺素和皮质醇)的水平升高[4]。缺氧不仅可导致肾上腺素水平显著升高，而且使肝脏糖异生增加和骨骼肌对葡萄糖的摄取减少，最终导致高血糖。此外，睡眠呼吸暂停过程中发生的其他病理生理改变也对机体代谢功能障碍产生影响，包括交感神经系统的激活、氧化应激水平的增加、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal, HPA)轴功能失调和系统性炎症。全身性炎症标志物如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、高敏C-反应蛋白(high sensitivity C reactive protein, hsCRP )、纤维蛋白原和尿酸等的升高都与肥胖、高血糖以及夜间缺氧产生相互作用，或为继发性促进因素。炎性标志物升高可导致胰岛素抵抗和葡萄糖利用受损。

有研究表明，二晚以上的片段性睡眠状态就可以降低胰岛素的敏感性，并影响葡萄糖代谢[5]。睡眠片段化诱导的高血糖症和胰岛素敏感性降低的机制可能是由交感神经系统失平衡所介导，患者在睡眠和清醒时均常伴有交感神经系统活性的增加。有研究发现，女性OSAHS患者的胰岛素敏感性和β-细胞的功能更为低下，增加了患者控制血糖的难度，与不伴有OSAHS的患者相比，伴有OSAHS的女性患者需要更高剂量的胰岛素进行治疗[6]。对门诊就诊人群进行的横断面研究表明，超过40%的OSAHS患者有着糖尿病；而糖尿病患者的 OSAHS患病率为23%，其他类型的睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing, SDB)的患病率高达58%。不过，对于新发糖尿病患者OSAHS的发病率尚不清楚。在T2DM患者中，SDB和空腹胰岛素、血糖、以及HbA1c的水平存在显著的相关性[7]。虽然诸多有说服力的证据表明OSAHS与胰岛素敏感性下降之间存在关联，但对这种关联的确切病理生理机制尚未得到阐明，而T2DM导致OSAHS的机制可能涉及自主神经系统的失调。

二、OSAHS合并糖尿病的治疗

1. 持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP) : CPAP 是OSAHS合并糖尿病患者最可靠和最主要的治疗手段，有着多方面的治疗优势。

(1)CAPA治疗有利于血糖控制和改善胰岛素抵抗: 胰岛素抵抗和OSAHS之间的强烈关联提示通过CPAP治疗可能改善2型糖尿病患者的血糖控制。不少研究表明，CPAP治疗可以有效控制血糖水平和改善胰岛素抵抗，积极使用CPAP可显著改善胰岛素敏感性[8]。虽然少部分研究并未显示CPAP治疗改善高血糖和胰岛素抵抗的结果，但分析其原因可能与样本量小、未控制混杂因素、或缺乏多导睡眠图监测等有关。尚有研究发现，尽管患者的空腹血糖和胰岛素抵抗的改变并不明显，但CPAP治疗可显著降低患者的糖化血红蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)水平[9]。研究结果提示在评估CPAP治疗疗效方面，糖化血红蛋白水平的变化可能比胰岛素抵抗和葡萄糖利用率更具优势。有研究发现，患者疾病的严重程度及持续时间与CAPA治疗存在量效关系[10]。与轻中度OSAHS患者相比，重度患者OSAHS(AHI≥30)在接受CPAP治疗后，可显著增加胰岛素的敏感性。

虽然不同的研究结果之间存在一定的差异，但无疑CPAP是治疗OSAHS合并糖尿病患者糖代谢障碍的一种重要方法，尤其是对于重度OSAHS患者和日间明显嗜睡的患者。近期的一项研究显示，与未接受CPAP治疗的患者相比，CAPA治疗后可以显著降低OSAHS合并糖尿病患者的血压，并改善HbA1c的水平(治疗组5年后HbA1c水平为66.0 mmol/L，而非CPAP组的HbA1c水平为108.4 mmol/L，P<0.03)，表明CAPA治疗可以显著控制血糖[11]。研究发现代谢水平的控制不一定能显著改善糖尿病患者的血糖水平，但CAPA治疗对于血糖控制不佳的患者有着更大的益处[12]。另有研究发现，在匹配了年龄，体重指数和AHI之后，与不存在白天嗜睡的OSAHS患者相比较，存在白天过度嗜睡症状的OSAHS患者的HOMA-IR(以稳态模型评估的胰岛素抵抗指数)显著升高，而DI(葡萄糖处置指数)显著降低[13]。

(2)CAPA治疗能更好地控制夜间血糖水平： CAPA治疗不仅可以改善上气道呼吸阻塞，提高血氧饱和度，减少睡眠中的觉醒，还可以改善夜间血糖。有研究对20例新诊断OSAHS(AHI>15次/h)的糖尿病患者通过血糖监测系统每5 min监测一次睡眠期间的血糖水平，结果显示经CAPA治疗后，睡眠期间平均血糖水平显著下降(122±61.7 mg/dlvs. 102.9±39.4 mg/dl)，且睡眠期间的血糖水平更为稳定，血糖最大值与最小值的差值缩小[14]。因此，临床医生应该使用 CPAP 对OSAHS患者进行积极有效的治疗，尤其是对合并有糖尿病或糖代谢异常的患者。

(3)CAPA治疗可减少糖尿病的发生： 一项随访2.7年的队列研究发现，OSAHS患者的糖尿病发病率显著高于对照组，即使在对混杂因素包括高龄、较高BMI、较高基线空腹血糖等进行校正之后，这种显著性差异仍然存在[15]。而 CAPA的使用频率增加可明显降低中度睡眠呼吸暂停患者糖尿病的发病风险。CPAP治疗不仅可以改善睡眠时的缺氧状态，恢复患者的正常呼吸，还可以改善OSAHS合并T2DM患者的血糖代谢或糖尿病前期状态。可以认为，CAPA治疗可以在一定程度上预防糖尿病的发生或延缓糖尿病的进展。

2. 控制体重： 对于OSAHS患者，各种治疗无论是CPAP，还是下颌前移装置或者腭咽部气道手术，其目的是为了防止上气道塌陷，这些方法虽可以增加上呼吸道的通畅性，但都不能解决一个重要且根本的问题，即肥胖，而肥胖是OSAHS最强烈的危险因素。肥胖者气道口径小且松软，易于塌陷；同时，体重的增加可降低功能残气量，增加呼吸系统的负荷，从而使这些患者更易于发生OSAHS。肥胖程度越轻，通过CAPA治疗胰岛素抵抗的效果则越好[16]。控制体重不仅可以改善血压、血糖和脂质代谢状况，还可以减少OSAHS的发生机率。睡眠心脏健康研究和Wisconsin睡眠队列研究的流行病学资料均显示，减重可以通过改变上呼吸道的结构和功能使阻塞性睡眠呼吸暂停状态得到根本上的改善。已经证明控制体重不仅可以减轻阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，还可以改善睡眠质量和白天嗜睡的状况，无论是通过控制饮食，还是通过药物干预或外科手术的方法来进行减肥均可达到效果[17]。

3. 改变生活方式: 有研究显示，锻炼和增加体力活动也可以改善阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，而这种现象似乎不能完全由体重减轻来解释[18]。因此，对生活方式的管理和干预是CPAP的一种辅助措施，不仅可以达到治疗阻塞性呼吸睡眠暂停的治疗效果，同时也有长期的积极意义。

总之，对存在有 OSAHS的糖尿病患者，积极使用持续气道正压通气来治疗阻塞性睡眠呼吸暂停不仅可以减轻间歇缺氧和片断性睡眠状态，还可以改善对血糖的控制。更为重要的是，对糖尿病患者所存在的阻塞性睡眠呼吸障碍进行治疗，还可以改善患者的白天嗜睡和疲劳，从而更好地控制血糖和预防未来一些潜在的心血管事件的风险。

参 考 文 献

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