0.02%氟米龙联合玻璃酸钠治疗中度干眼的临床研究△

朱晓宇 崔心瀚 周晓东 徐建江

0.02%氟米龙联合玻璃酸钠治疗中度干眼的临床研究△

朱晓宇 崔心瀚 周晓东 徐建江＊

目的观察0.02%氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗中度干眼的临床疗效。方法将2012年6月～2012年10月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科门诊诊断为中度干眼的41例（41眼）患者随机分成A、B 2组，A组给予0.02%氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液，B组单独应用玻璃酸钠滴眼液，观察2组患者在用药前、治疗14 d后及治疗28 d后的眼表疾病指数OSDI评分、结膜充血评分、角膜荧光素染色评分、泪膜破裂时间（BUT）、基础泪液分泌试验（SⅠt）及睑板腺分泌物评分。结果用药28 d后，A组和B组干眼患者在OSDI评分、结膜充血评分、角膜荧光素染色评分、BUT、SⅠt及睑板腺分泌物评分上均有明显改善（P＜0.05）；A组比B组更有助于结膜充血评分及睑板腺分泌物评分的改善（P＜0.05）。结论氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液能减轻眼表的炎性充血，改善睑板腺功能。（中国眼耳鼻喉科杂志，2014，14：100-103）

干眼病；氟米龙；玻璃酸钠

干眼病是指由于泪液的质或量异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适的一类疾病［1］。可引起眼痒、干涩、烧灼、异物感，以及畏光、眼红、视力波动、视物模糊等多种症状，影响患者的生活质量。干眼病的常规治疗是使用人工泪液类滴眼液，但它对中、重度干眼病效果有限。近年来，许多研究证实炎症与干眼病关系密切［2-5］。因此，在2007年国际干眼病研讨会上，眼表炎症被新加入到干眼病的定义中［6］。相比传统定义，眼表炎症在干眼中的作用受到了更多关注。眼表炎症与干眼相互影响、相互加重的关系，常使干眼病和炎性损伤在眼表形成互为因果的恶性循环。常规治疗手段常常不能有效打破该循环，从而影响治疗效果。因此，对干眼病患者进行局部抗炎治疗就成为干眼病研究的一个新方向。皮质类固醇激素（简称激素）作为经典、有效的抗炎药物，能通过多种机制抑制眼部的炎症。其中氟米龙为眼表常用的激素。本研究主要通过局部使用氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液治疗中度干眼患者，并和单纯使用玻璃酸钠滴眼液治疗组进行比较，从而评价氟米龙滴眼液对中度干眼患者的疗效，探讨局部抗炎治疗在中度干眼患者中的作用。

1 资料与方法

1.1 资料 本研究病例均为2012年6月～2012年10月间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科门诊诊断为中度干眼、并签署知情同意书的患者。均单眼入组，共41例（41眼），其中男性11例、女性30例；年龄在22～70岁，平均（50.70±13.33）岁。入选标准：符合中度干眼的临床诊断，即患者泪膜破裂时间（breakup time，BUT）＞0 s且≤5 s，和（或）基础泪液分泌试验（不使用麻醉药，SchirmerⅠtest，SⅠt）≥2 mm/5 min且≤5 mm/5 min；临床检查有眼干涩感、异物感、烧灼感、眼疲劳、眼红、眼分泌物至少2项者；角膜荧光素染色评分≥3分且≤8分；未使用其他干眼药物治疗或已停药2周以上；能配合用药及随访。排除标准：使用药物过敏或无法停用影响评价的药物、怀孕、哺乳、角结膜感染活动期、眼部严重病变、下睑板腺开口均位于灰线内、睑板腺分泌物呈牙膏状、有严重全身疾病或影响评价的系统性疾病、6个月内有眼外伤或内眼手术史、激素替代治疗、泪小点栓塞、青光眼、眼压过高、激素敏感及无法停用角膜接触镜等可能影响实验结果的因素。

1.2 研究用药 氟米龙滴眼液选用日本参天制药公司的0.02%氟美瞳滴眼液。玻璃酸钠滴眼液选用日本参天制药公司的0.1%爱丽滴眼液。

1.3 方法 分组：采用随机数字表进行分组，分为A、B 2组，A组21例，平均年龄（49.86±14.22）岁；B组20例，平均年龄（51.60±12.64）岁。A组给予0.02%氟米龙滴眼液＋0.1%玻璃酸钠滴眼液，均4次/d；B组单独应用0.1%玻璃酸钠滴眼液，4次/d。

访视时间和观察内容：于受试者用药前、用药14 d、用药28 d这3个时间点进行干眼的访视及检查。对患者进行眼表疾病指数（ocular surface disease index，OSDI）评分，并检查患者的结膜充血程度评分、角膜荧光素染色评分、BUT、SⅠt及睑板腺分泌物评分及眼压。

1.4 评分标准 OSDI评分：采用国际OSDI评分法对患者进行眼部症状问卷调查并评分［7］。

结膜充血程度评分：结膜瓷白无充血为0分；少许结膜血管扩张为1分；轻度结膜血管扩张为2分；中度结膜血管扩张＞2/3球结膜面积为3分；重度结膜血管充血，累及整个球结膜为4分。

角膜荧光素染色评分：用荧光素钠条将荧光素涂布于眼表，并将角膜按十字分为4个象限，用钴蓝光观察染色情况。每个象限单独评分最后相加：0分为无点状着色；1分为1～3个点状着色；2分为≥4个点状着色；3分为点状着色融合或有角膜丝状物。

睑板腺分泌物评分：用无菌棉棒垂直球壁方向按压下睑睑板腺开口下方的睑缘皮肤，将下睑分为内1/3、正中1/3和外1/3并观察。各自单独评分，最后分数相加：分泌物清亮为0分；分泌物轻度浑浊为1分；分泌物浑浊黏稠，见颗粒为2分；呈牙膏状分泌物为3分。

1.5 统计学处理 采用Stata 12.0统计学软件对数据进行处理。统计方法采用重复测量的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSDI评分 2组患者的OSDI评分均随着时间的增加而逐渐改善，差异有统计学意义（A组 P＜0.05；B组P＜0.05）。但2组间OSDI评分差异无统计学意义（F＝1.41，P＝0.159）（表1）。

表1 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者OSDI评分（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 12.00±3.67 7.86±3.54 6.33±2.97 B组20 10.45±3.87 7.10±3.68 6.25±3.32

2.2 结膜充血评分 2组患者的结膜充血评分均随着时间的增加而逐渐改善，差异有统计学意义（A组P＜0.05；B组P＜0.05）。2组间结膜充血评分差异有统计学意义（F＝2.08，P＝0.037）（表2）。

表2 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者结膜充血评分（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 2.81±0.51 2.24±0.54 1.71±0.46 B组20 2.50±0.51 2.05±0.39 1.80±0.41

2.3 角膜荧光素染色评分 A组患者的角膜荧光素染色评分在治疗14 d后有显著减少（P＜0.05），继续用药到28 d，角膜荧光素染色评分的改善未显示有统计学差异（P＝0.201）。B组患者角膜荧光素染色评分均随着时间的增加而逐渐改善（P＜0.05）。2组间角膜荧光素染色评分差异无统计学意义（F＝0.78，P＝0.437）（表3）。

表3 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者角膜荧光素染色评分（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 5.05±1.24 3.43±1.78 2.90±1.73 B组20 4.65±1.35 3.00±1.81 2.15±1.81

2.4 BUT 2组患者BUT均随着时间的增加而逐渐改善，差异有统计学意义（A组P＜0.05；B组P＜0.05）。但2组间BUT差异无统计学意义（F＝0.23，P＝0.816）（表4）。

表4 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者泪膜破裂时间（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 3.38±0.80 5.05±2.20 6.05±2.52 B组20 3.25±0.85 4.90±1.89 5.60±1.79

2.5 SⅠt 2组患者的Schirmer量在治疗14 d后均有显著增加，差异有统计学意义（A组P＜0.05；B组P＜0.05）；继续用药到28 d，Schirmer量的改善差异无统计学意义（A组P＝0.118；B组P＝0.242）。2组间Schirmer量差异无统计学意义（F＝0.35，P＝0.728）（表5）。

表5 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者Schirmer量（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 6.10±5.64 8.10±6.46 8.33±4.92 B组20 5.45±3.86 9.35±7.31 10.30±6.78

2.6 睑板腺分泌物评分 2组患者的睑板腺分泌物评分在治疗14 d后均有显著减少，差异有统计学意义（A组P＜0.05；B组P＜0.05），继续用药到28 d，睑板腺分泌物评分的改善差异无统计学意义（A组P＝0.118；B组P＝0.317）。2组间睑板腺分泌物评分差异有统计学意义（F＝2.00，P＝0.045）（表6）。

表6 治疗前、治疗14 d后、治疗28 d后患者睑板腺分泌物评分（±s）

组别 n 0 d 14 d 28 d A组21 1.57±1.75 0.71±1.27 0.52±1.12 B组20 0.80±1.28 0.30±0.92 0.25±0.79

A组和B组治疗前后各时间点患者的眼压值均正常，且未出现任何激素相关的并发症。

3 讨论

干眼与炎症之间关系密切：干眼可激活MAPK通路，使炎症因子表达升高、抗炎因子分泌下降［2-3］；上调IL-17，使Treg细胞功能丧失而加重炎症［4-5］；激活潜在非活性细胞因子和蛋白酶，参与早期防御性炎症反应［2］等。

激素是治疗炎症最有效的药物，能通过激素受体介导的通路直接调节基因表达；也可通过非受体途径干预促炎基因的转录调节，从而抑制炎症因子［8-10］和趋化因子的生成［10］；下调神经生长因子表达［11］；下调MMPs［10］和脂质促炎介质的合成；减少细胞黏附分子的表达［10］；降低及诱导淋巴细胞凋亡［12］等，从而抑制眼表炎症。

因此，本研究用氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液对中度干眼患者进行治疗，并与单独应用玻璃酸钠滴眼液进行比较，观察2组患者在用药前、用药14 d及28 d后OSDI评分、结膜充血评分、角膜荧光素染色评分、BUT、SⅠt及睑板腺分泌物评分的改变。本试验发现，在对中度干眼病患者的治疗中，相比单独应用玻璃酸钠滴眼液，氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液在结膜充血评分和睑板腺分泌物评分的改善上更明显，证实了氟米龙滴眼液在眼表炎性充血的减轻和睑板腺功能改善上的作用。

研究结果显示，中度干眼患者无论是使用氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液或单用玻璃酸钠进行治疗，均能在28 d内持续、有效地改善干眼临床主诉、角膜荧光素染色、泪膜破裂时间和结膜充血程度，这也与Reinoso等［13］、Marsh等［14］及叶锌铭等［15］的研究结果一致，且在28 d的临床研究中未发现明显激素相关的并发症。而在对泪液分泌量及睑板腺分泌物的治疗效果上，氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液组在治疗14 d后会有明显改善并进入平台期，之后继续用药至28 d并未显示能进一步提高泪液分泌量及减少睑板腺分泌物。

而规则使用氟米龙滴眼液，对结膜充血及睑板腺分泌物的改善上，仍体现出比单用玻璃酸钠更好的效果，并有统计学差异，这个结果也符合激素能改善炎症充血及睑板腺功能的特性。

但本研究结果发现，加用氟米龙滴眼液，并未显示出比单用玻璃酸钠滴眼液更能改善中度干眼患者的临床主诉、角膜荧光素染色、泪膜破裂时间及泪液分泌量，这可能与局部应用激素造成的组织修复抑制及潜在的角结膜上皮损害有关。

因此，局部规则应用低浓度氟米龙联合玻璃酸钠滴眼液，能减轻眼表的炎性充血及改善睑板腺功能，但因其潜在的角结膜上皮损害及长期应用会出现高眼压、白内障等并发症的风险，故建议对炎性充血严重或睑板腺功能不良的中度干眼患者早期、短期应用来快速改善干眼症状，并同时辅以人工泪液或眼表保护药物减少上皮损害。本研究尚存在病例数偏少、患者年龄跨度较大的问题，需要在进一步的研究中继续细化完善。目前局部激素在干眼治疗中的给药时间、给药方式、最适浓度及选择的种类上目前尚无定论，但随着

相关研究的进展、对其认识的不断深入，相信眼用激素能给干眼患者提供更多的治疗选择。

（本文作者与研究产品的生产和销售厂商无任何经济利益关系，特此声明）

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Therapeutic effect of 0.02%fluorometholone combined with sodium hyaluronate on patients with moderate dry eye disease

ZHU Xiao-yu，CUIXin-han，ZHOU Xiao-dong，XU Jian-jiang＊. Departmentof Ophthalmology，Jinshan Hospital of Fudan University，Shanghai 201508，China

ZHOU Xiao-dong，Email：xdzhou2005＠163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect of 0.02%fluorometholone combined with sodium hyaluronate in the treatment of patients with moderate dry eye disease.MethodsForty-one patients（41 eyes）diagnosed asmoderate dry eye disease in Shanghai EENT Hospital from June 2012 to October 2012 were divided into 2 groups randomly.The patients of group A were treated with 0.02%fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops，and the patients of group B were treated with sodium hyaluronate eye drops only.All the patients were evaluated with OSDI scores，conjunctival hyperemia scores，corneal fluorescein staining scores，break-up time（BUT），Schirmer andmeibomian gland secretion scores at three time points：before treatment，14 days and 28 days after treatment.ResultsOSDI scores，conjunctival hyperemia scores，corneal fluorescein staining scores，BUT，Schirmer and meibomian gland secretion scores had significant improvements in all patients after 28-day treatment（P＜0.05）.Conjunctival hyperemia scores andmeibomian gland secretion scores improved significantly in group A than those in group B（P＜0.05）.ConclusionsFluorometholone combined with sodium hyaluronate can relieve conjunctival hyperemia and improvemeibomian gland function.（Chin JOphthalmol and Otorhinolaryngol，2014，14：100-103）

Dry eye disease；Fluorometholone；Sodium hyaluronate

2013-09-02）

（本文编辑 诸静英）

上海市卫生局科研课题项目（2011-122）

复旦大学附属金山医院眼科 上海 201508；＊复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

周晓东（Email：xdzhou2005＠163.com）