舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎疗效及安全性评估

徐静 张宏伟 傅寅 潘秋兰 李胜

舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎疗效及安全性评估

徐静 张宏伟 傅寅 潘秋兰 李胜

目的探讨舌下含服粉尘螨滴剂治疗以尘螨过敏为主合并多种变应原过敏的变应性鼻炎（AR）的疗效及安全性。方法采用病例自身对照方法，对122例AR患者，使用粉尘螨滴剂舌下特异性免疫治疗，对完成治疗1年的患者症状、体征积分进行统计，与治疗前的症状、体征积分进行比较，观察药物的疗效及不良反应。结果93例患者完成1年以上的舌下免疫治疗（SLIT），治疗1年后的症状、体征积分（10.58±2.60）较治疗前症状、体征积分（3.88±2.45）明显减少，差异有统计学意义。结论舌下含服标准化粉尘螨滴剂可以明显改善对尘螨或合并多种变应原过敏的AR患者鼻部症状和体征，用于治疗以尘螨过敏为主合并多种变应原过敏的AR临床有疗效，安全性较高，值得临床推广。（中国眼耳鼻喉科杂志，2014，14：89-91，95）

舌下免疫治疗；鼻炎，变应性；粉尘螨

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一种高发的全球性疾病，近20年来流行率快速上升，我国11个城市AR的患病率为8.0%～21.4%［1］。特异性免疫治疗是可以影响疾病自然进程的对因治疗方法。自1918年美国学者Cooke开始尝试皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）至今已近百年，皮下免疫治疗的疗效确切，但有报道发生致死性不良反应。舌下含服途径的给药方式是20世纪80年代提出的，近年来作为一种新的治疗途径受到了越来越多的关注［2］，其对儿童及成人AR的治疗效果得到了临床证实［3］。我科自2009年9月开始使用粉尘螨滴剂对122例AR患者进行舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT），完成1～2年疗程93例，现对其疗效及安全性评价总结如下。

1 资料与方法

1.1 资料 选取2009年9月～2012年3月期间到本科诊治的中、重度常年性AR患者（伴或不伴有其他过敏性疾病）122例，其中男性68例、女性54例；年龄7～51岁，平均32.5岁。入选标准：所有患者符合AR的2004年兰州会议制定的变应性鼻炎诊断标准和治疗原则，变应原皮肤点刺试验要求以尘螨过敏为主，其中屋尘螨或（和）粉尘螨阳性＞（＋＋），其余变应原均＜（＋＋）。所有参加脱敏治疗的患者均进行充分的沟通，详细说明可能出现的不良反应及治疗效果不

理想甚至无效可能，并取得患者本人或监护人的知情同意。排除标准：①合并持续性哮喘；②患者正使用β受体阻断剂；③5岁以下儿童；④妊娠期妇女；⑤患者无法理解治疗的风险性和局限性。

1.2 方法 采用浙江我武生物科技股份有限公司生产的标准化粉尘螨滴剂1～5号（蛋白质量浓度分别为1、10、100、333、1 000μg/mL），治疗1年以上。分为剂量递增期和维持期2个治疗阶段。递增期治疗方案为第1、2、3周，分别使用不同的滴剂1号、2号、3号，第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10滴服用，第4、5周使用滴剂4号，3滴/次，第6周进入维持阶段。15岁以上使用滴剂5号，2滴/次；14岁以下仍使用滴剂4号，直到疗程结束。用药方法为：将粉尘螨滴剂滴于舌下，含1～3 min后吞咽，每晚睡前30 min服药。在上述药物使用过程中如出现过敏症状明显加重，则将药物浓度降低3级，并连续使用2周后再逐渐加量；并根据鼻部症状控制情况，患者可酌情使用对症药物，轻者使用地氯雷他定片口服，中重症患者加用肾上腺皮质激素布地奈德鼻喷雾剂。

1.3 疗效评定标准 疗效判断标准根据2004年兰州会议标准对患者的临床症状及体征进行评价［4］，临床症状记分标准见表1。体征评分标准：下鼻甲与鼻底（鼻中隔）紧靠，或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，为3分；下鼻甲与鼻中隔紧靠，下鼻甲与鼻底之间有小缝隙，为2分；下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲可见，为1分。

对所有AR患者治疗前、治疗后1年均进行症状、体征评分，评定标准参照2004年兰州标准［4］。根据症状和体征记分评定疗效，改善的百分率为（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分×100%。其中≤25%为无效，26%～65%为有效，≥65%为显效。

安全性评价：每次随访时记录患者的局部及全身症状，观察是否存在舌下及口腔黏膜不适、胃肠道反应、疲劳、皮疹、全身瘙痒等不良反应。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，比较病例自身治疗前后症状评分，采用t检验。平均症状、体征积分表示为均数±标准差，P＜0.05为差异有统计学意义。根据疗效将患者分为显效、有效和无效3组，使用非参数秩和检验，分析比较年龄、性别及病程3项临床病理因素与疗效的关系。

2 结果

2.1 病例完成情况及依从性分析 122例患者中93例完成1年以上的治疗，脱落29例（23.77%），其中6个月内脱落14例，占脱落人群的48.3%；6～12个月脱落15例，占脱落人群的51.7%。对脱落病例进行随访，22例随访成功，其中4例因出现不良反应、13例因疗效差、3例因疗效显著不再坚持治疗、2例因其他原因脱落。

2.2 疗效评估 本组完成1年以上治疗的AR患者93例，经治疗1年后分别对患者打喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒症状、体征，以及症状、体征总分进行评分，评分前2周停用所有对症治疗药物，比较治疗前后的评分。

如表2所示，治疗前后各观察指标差异有统计学意义（P＜0.01）。其中36例显效、45例有效，总有效率88.17%，患者基本临床资料见表2。

2.3 完成免疫治疗1年的患者基本资料及其对症药物使用情况 完成SLIT 1年的93例患者临床基本资料及在治疗过程中使用抗对症治疗药物的情况见表3。

表2 治疗前后症状、体征评分（±s）

观察时间 例数 打喷嚏 流涕 鼻塞 鼻痒 体征 症状、体征总分治疗前 93 1.78±0.53 2.46±0.70 2.01±0.62 1.92±0.76 1.98±0.28 10.58±2.60治疗后1年 93 0.79±0.68 1.39±0.52 0.56±0.78 0.97±0.67 0.29±0.61 3.88±2.45

2.4 不良反应 122例患者在接受SLIT过程中，鼻炎症状加重7例，占5.74%；口腔黏膜轻度瘙痒及肿胀5例，占4.09%，轻度胃肠道不适4例，占3.28%；溃疡1例，荨麻疹1例，哮喘中度发作1例，各占0.82%。其中哮喘发作的为原来合并哮喘患者，均在停药或抗过敏药物治疗后痊愈。

3 讨论

AR是一种以阵发性打喷嚏、鼻痒、流清水涕和鼻塞为主要临床特征的常见慢性鼻部疾病，其临床症状可严重影响人们生活质量，同时还可对患者的心理健康造成不良影响。随着对AR发病机制和免疫治疗作用机制研究的不断深入，特异性免疫治疗被认为是目前唯一可能影响变应性疾病自然进程的对因治疗方法，能够预防发生新的致敏，在疗程结束后能维持数年疗效［5］。应该尽早使用，以防止受累器官的黏膜发生不可逆损伤［6-7］。SLIT始于1986年［8］，2001年世界卫生组织（WHO）正式推荐舌下脱敏为可替代传统注射方式的脱敏方法［9］。目前认为其发挥疗效的机制与SCIT可能具有相似的原理，即通过变应原疫苗启动T细胞应答，导致血循环中抗体水平，尤其是变应原特异性IgG4改变，或者诱导产生IL-10＋-Treg细胞，Th1细胞反应的免疫偏移，或是使变应原特异性T细胞克隆凋亡或失能，从而达到使偏移的免疫系统恢复到平衡状态的目的，因此，SLIT属于对“因”治疗［10］。

屋尘螨和粉尘螨是2种引起我国大部分地区常年性AR最重要的致敏原之一［11］，是能引起哮喘和AR最重要的2种尘螨，常有交叉过敏。临床上我国大部分尘螨过敏患者的皮肤点刺试验结果是同时对2种螨呈阳性反应，这与本组患者的皮肤点刺结果相符，故对2种尘螨过敏的患者均予入组治疗观察。本研究在明确过敏原以尘螨为主的AR患者使用粉尘螨滴剂进行SLIT，能有效地改善患者的症状。

本组完成1年以上治疗患者93例，治疗前后各项症状、体征，以及症状、体征总积分的评分差异有统计学意义，总有效率达88.17%。根据本组资料显示，对于鼻塞症状及体征的积分改善最为明显；是否对于鼻塞症状明显的患者SLIT的指征更为强烈，尚未见有相关文献报道，有待于在今后进一步研究。

根据疗效将患者分为显效、有效、无效3组，对各组患者的年龄、性别及病程进行对比分析，采用非参数秩和检验，发现≤14岁患者显效及有效的比例高于＞14岁年龄组，差异有统计学意义。但因本研究≤14岁患者例数较少，此特点是否普遍存在还需要加大样本量，剔除其他可能的混杂因素进一步证实。对于不同病程、不同性别的患者，其差异无统计学意义。

脱敏治疗过程中使用对症治疗药物的患者共37例，占39.8%。其中显效8例（22.2%），有效和无效分别为17例（37.8%）、12例（100%）使用对症治疗药物。从使用药物的用量上看，10例患者仍需每天使用抗过敏药物或鼻用激素治疗，且均为治疗无效的患者；15例患者每周用药次数≤3次，12例患者仅在过敏症状加重时加用或偶尔使用对症药物。而其余56例（60.2%）患者在治疗过程中未使用对症药物，与李添应等［12］统计68.9%的患者无需服用对症药物相近。

关于SCIT与SLIT疗效比较，有研究［13-14］认为没有明显的差异。但由于SCIT存在发生严重全身不良反应的潜在风险，Berntein等［15］统计北美地区1990～2001年间，死亡人数每年3～4例，且需要患者频繁去医院注射，很不方便，以及儿童患者对注射的惧怕等因素均使得SCIT不易被患者接受。而大多数关于SLIT的研究认为，该方法给药方便，有效性和安全性较好，尚未见因SLIT导致死亡的报告［12，16-18］。本研究使用舌下含服粉尘螨滴剂治疗的122例AR患者中，仅有19例（15.6%）有轻微和中度的不良反应，其中口腔黏膜瘙痒、肿胀患者，通过将滴剂经少量冷开水稀释后含服减轻胃肠道反应，均为短期轻微反应，大部分自行缓解。有1例患者，经建议晚饭后立即服用，症状消失。7例AR症状加重的患者3例因不理解拒绝继续治疗，另4例患者经加用肾上腺皮质激素布地奈德鼻喷雾剂治疗后症状改善，1例荨麻疹和1例哮喘发作患者，经分别用地氯雷他定抗过敏治疗和肾上腺皮质激素沙美特罗替卡松粉吸入剂联合静脉滴注甲泼尼龙治疗后症状均改善，免疫治疗终止。故我们认为对合并哮喘或其他变应性疾病的AR患者进行特异性免疫治疗时应慎重，需加强医患沟通，取得患者的同意及理解，并反复详细地告知可能出现的不良反应及其处理方法，建议向患者告知医师的联系方式，以便在出现不良反应时，能及时在医师的指导下进行不良反应的处理，从而将危害降到最低。

综上所述，使用粉尘螨滴剂治疗以尘螨过敏为主，合并多种变应原过敏的AR疗效确切，且不良反应较小，用药简便，患者易于接受治疗，值得在临床上推广。

［1］韩德明，张罗，黄丹，等.我国11个城市变应性鼻炎自报患病率调查［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，42（5）：378-384.［2］程雷，李华斌.变应性鼻炎的特异性免疫治疗［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008，43（1）：73-76.

［3］Radulovic S，W ilson D，Calderon M，et al.Systematic reviews of sublingual immunotherapy（SLIT）［J］.Allergy，2001，66：740-752.

［4］中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会，中华医学会耳鼻咽喉科学分会.变应性鼻炎诊治疗原则和推荐方案（2004，兰州）［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40（3）：166-167.

［5］Brozek JL，Bousque TJ，Baena-Cagnani CE，et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma（ARIA）guidelines：2010 revision［J］.Allergy Clin Immunol，2010，126（2）：466-476.

［6］Cox L.Sublingual immunotherapy in pediatric allergic rhinitsand asthma：efficacy，safety，and practical considerations［J］.Curr Allergy Asthma Rep，2007，7：410-420.

［7］Bousquet J，Khaltaev N，Cruz AA，et al.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma（ARIA）2008 update（in collaboration with the World Health Organization，GA2LEN and AllerGen）［J］.Allergy，2008，63（Suppl 86）：8-160.

［8］Scadding GK，Brostoff J.Low dose sublingual therapy in patiengswith allergic rhinitis sue to house dustmite［J］.Clin Allergy.1986，16（5）：483-491.

［9］Bousquet J，Van cauwenberge P，Khaltaev N，et al.allergic rhinitis and its impact on asthma［J］.JAllergy Clin Immunol，2001，108（5 Suppl）：S147-S 334.

［10］程雷，李华斌.世界变态反应组织舌下免疫治疗意见书（2009）解读［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（1）：80-83.

［11］Li J，Sun B，Huang Y，etal.A multicentre study adssessing the prevalence of sensitizations in patientswith asthma and/or rhinitis in China［J］.Allergy，2009，64：1083-1092.

［12］李添应，陈德华，林志斌，等.舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的疗效观察［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2011，46：859-862.

［13］Mauro M，Russello M，Incorvaia C，et al.Comparison of efficacy，safety and immunologic effects of subcutaneous immunotherapy in birch pollinosis：a randomized study［J］.Eur Ann Allerty Clin Immunol，2007，39：119-122.

［14］Eifan AO，Akkoc T，Yildiz A，etal.Clinical efficacy and immunologic mechanisms of sublingual and subcutaneous and sublingual immunotherapy in asthmatic/rhinitis children sensitized to house dust mite：an open randomized controlled trial［J］.Clin Exp Allergy，2010，40：922-932.

［15］Bernstein DI，Wanner M，Borish L，et al.Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing：1990-2001.［J］J Allergy Clin Immunol，2004，113：1129-1136.

［16］周丽枫，王洁，陈彦球，等.舌下含服粉尘螨滴剂治疗多种变应原过敏的变应性鼻炎儿童的疗效与安全性评估［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，26（20）：913-916.

［17］Gidaro GB，Marcucci F，Sensi L，et al.The safety of sublingual-swallow immunotherapy：an analysis of published studies［J］.Clin Exp Allergy，2005，35：565-571.

［18］宾博平，何庆南.舌下特异性免疫治疗研究进展［J］.医学综述，2012，18（9）：1363-1365.

Assessment on the efficacy and safety of sublingual dust m ites drops in treating allergic rhinitis

XU Jing，ZHANGHong-wei，FU Yin，PAN Qiu-lan，LI Sheng. Department of Otolaryngology，People′s Hospital of Quzhou，Quzhou 324000，China

XU Jing，Email：wo19701110＠163.com

ObjectiveTo study the efficacy and safety of sublingual dustmites drops in treating allergic rhinitis（AR）whose primary characteristics is dustmites allergic merged with multiple allergens.MethodsOne hundred and twenty two AR patients received sublingual dust mites drops specific immune treatment.One year after treatment，a statisticswasmade of the patients′symptoms and signs integral，and a comparison was made between the patients′symptoms and signs integral before and after treatment.The curative effect of drugs and the adverse reactions were also evaluated.ResultsNinety-three of the patients receiving sublingual immunotherapy（SLIT）treatment formore than one year had undergone significant reduction in symptoms and signs of integral，namely（10.58±2.60）before treatment and（3.88±2.45）after treatment，and their difference was statistically significant.ConclusionsSublingual dust mites drops treatment can obviously improve the patients′nasal symptoms and signs of patientswith AR allergic to dustmites or merged withmultiple allergens.It is very effective in treating AR allergic to dustmitesmerged with multiple allergens，and it has a high degree of safety and can be used as first choice treatment.（Chin JOphthalmol and Otorhinolaryngol，2014，14：89-91，95）

Sublingual immune therapy；Rhinitis，allergic；Dustmites

2013-10-08）

（本文编辑 杨美琴）

浙江省衢州市人民医院耳鼻咽喉科 衢州 324000

徐静（Email：wo19701110＠163.com）