影像学技术在神经母细胞瘤诊治中的应用进展

李延安，杨合英

（郑州大学第一附属医院小儿外科，河南郑州450052）

影像学技术在神经母细胞瘤诊治中的应用进展

李延安，杨合英

（郑州大学第一附属医院小儿外科，河南郑州450052）

神经母细胞瘤；核素示踪技术；诊断；治疗

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是小儿最常见的颅外实体肿瘤之一，约占儿童恶性肿瘤的8%～10%［1］。NB是起源于肾上腺髓质和交感神经节的神经嵴细胞，主要由未分化的交感神经细胞组成。由于本病发病部位隐匿，恶性程度高，及时准确的影像学诊断对本病的诊断、治疗及预后有重要的价值。

传统影像学技术（包括X线、CT、MRI及超声）和核素示踪技术（包括骨显像、间碘苄胍显像、PFT-CT显像、生长抑素受体显像及放射性核素标记抗体显像）对NB的诊断、监测疗效、发现转移灶、判断预后及治疗方案选择中各有优势，现综述如下。

1 传统影像学技术

传统的影像学技术是以解剖学为基础，直观地观察肿瘤的位置、大小、形态、肿瘤内部组织和血流情况以及肿瘤与周围组织的关系等。主要应用于NB的诊断、分期、手术方案的制定及术后疗效评估等。

1.1 X线X线对于NB的诊断价值有限。纵隔内的NB仅可见后纵隔类圆形肿块，与交感神经链走行一致，边界清晰，密度不均匀，恶性程度高者多合并胸腔积液。腹部NB表现为软组织密度影，部分可见细微的细粒状钙化，侧位片可见胃肠道向前和健侧移位。颅骨转移时X线摄片可见虫蚀样骨质疏松；长骨转移多发生在近端和干骺端，可见点状骨质破坏，有明显的骨膜反应，晚期可发生病理性骨折。

1.2 CTCT可显示肿瘤的大小、形态、部位、与周围组织的位置关系、确定肿瘤是否包绕大血管及淋巴结的转移。对于肺部转移灶的发现有特别大的优势［2］。

直接征象：早期肿瘤表现为圆形或类圆形软组织影，多数不均匀，有包膜。恶性程度高或晚期的肿瘤突破包膜呈不规则结节状，并可能侵犯周围的大血管及淋巴管，表现为包绕大血管。部分可跨越中线生长［3］。瘤体内可见低密度坏死区及斑块、砂砾状钙化。这种钙化是NB的典型特征，钙化率高达70%～80%［4］。增强可见轻中度不均匀强化，低密度坏死区没有强化。

间接征象：1）相邻器官受压移位及被侵犯，腹部可出现肝脏、脾脏、肾脏、胰腺等组织的被压或被推移甚至被侵犯；2）淋巴结转移，可见淋巴结肿大融合及特征性钙化，文献［4］报道隔脚后淋巴结转移是腹膜后NB的特征性表现，对鉴别腹膜后NB与肾母细胞瘤具有重要的意义；3）骨转移，可见骨组织破坏和骨膜反应；4）肾上腺来源的神经母细胞瘤容易侵犯肾脏，在CT增强时会出现类似肾母细胞瘤的“残肾征”；5）起源于交感神经链的肿瘤可向椎管内延伸形成哑铃形［3］。

CT图像清晰，解剖关系明确，有很高的密度分辨力。有助于进行临床分期和判断肿瘤能否完整切除。但CT有放射性损伤，患儿不能配合屏气时，常常影响检查。

1.3 MRIMRI通过不同的方位进行扫描，获得包括横断面、冠状面、矢状面和不同倾斜面任何方位的图像。在不需要对比剂的情况下，MRI清楚显示血管的走形结构及肿瘤与大血管的关系。椎管旁哑铃状软组织影多提示椎管浸润，同时可显示脊髓受压及被侵犯的情况。全身MRI显示转移灶比CT更有优势，在发现骨及骨髓转移方面比CT敏感性也更高，有助于临床的分期及预后的判断［5］。

MRI显示NB在T1WI上以低信号为主的混杂软组织影，在T2WI上显示以高信号为主的混合软组织影；当肿瘤内出现坏死、出血及钙化时，信号不均匀。增强扫描见不均匀明显强化。包膜显示清晰，强化明显。

MRI具有多方位成像、对肿瘤的定位诊断较好、显示包膜清晰、无电离辐射及良好的软组织分辨率等优点。MRI的缺陷是不能显示肿瘤的钙化灶，检查时间长，声音较大，患儿需要镇静后才能顺利完成检查。

1.4 超声超声是对腹部肿物检查的常用手段。对于一些声像图不典型的病例，超声引导下穿刺活检可明确肿瘤的性质及来源。超声声像显示肿瘤体积较大，多数位于腹膜后和肾上腺区，常常跨过中线，推挤周围脏器；可包绕大血管，却不侵犯血管腔。肿块呈实质性，中等偏强回声，较大时内部回声不均匀，可见坏死液化［6］。内部可见密集细小光点，为肿瘤内部细微的钙化灶。彩色多普勒见肿块内部及周边有丰富彩色血流信号，呈动脉频谱。

先天性NB的胎儿通常在孕28周由胎儿三维彩超发现，93%的肿瘤位于肾上腺［7］，出生后经CT及病理证实。胎儿NB报道最早的1例是孕17周经彩超发现的肾上腺NB［8］。日本对婴儿NB进行早期筛查使婴幼儿NB的发生率明显提高，但晚期NB的发病率并没有相应下降［7］。

超声探查方便，诊断速度快，无辐射，不良事件少；对NB内部的结构观察较好，在判断肿瘤的来源、性质、与周围的脏器的关系、内部血流分布及有无出血等方面有很大的帮助。但当肿瘤巨大且侵犯临近器官或位置较深时，超声定位可能欠准确。

2 核素示踪技术

核素示踪技术显示的是放射性核素标记的放射性药物在体内的分布图，主要显示器官及病变组织的代谢和功能，在NB的诊断、探查转移灶、分期、判断预后、评估治疗方案、监测疗效及发现术后复发灶中起重要作用。

2.1 骨显像NB早期就容易发生转移，骨是除了骨髓外的第2常见的转移部位［9］。放射性核素骨显像反映全身骨组织的代谢性改变，可比X线、CT及MRI等常规检查提早3～6个月发现骨转移灶［10］，也是用来筛查怀疑骨及骨髓转移患儿的手段。在肿瘤分期上，只要有骨转移就确定为Ⅳ期，因此骨扫描为临床NB的诊断及分期提供准确的信息，有助于疗效的评价和预后的判断。

骨显像是应用99mTc标记的亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）探测NB骨皮质的转移。排除正常生理性摄取引起的放射性增高，骨骼上出现放射性浓聚或长骨骨骺板变厚、模糊，干骺端出现异常放射性浓聚者为阳性，纵隔、腹腔出现异常放射性浓聚灶则提示肿瘤原发灶显影。

骨显像存在敏感性强而特异性差的特点，任何影响骨代谢平衡的因素都会导致骨扫描的异常，如关节炎、骨髓炎、创伤等都会引起假阳性的结果。如果某些病例的病变不活跃可引起假阴性。骨扫描浓聚灶消退缓慢，有报道［11］发现NB完全缓解后数月，核素骨扫描仍显示99mTc-MDP异常浓聚。

2.2 核素标记间碘苄胍显像间碘苄胍（metaiodobenzylguandine，MIBG）是一种去甲肾上腺素的类似物，常用123I或131I标记。90% ～95%的NB患儿原发肿瘤、骨、骨髓及淋巴结转移灶均可摄取123I-MIBG或者131I-MIBG［11］。131I可以用来显像和治疗，比较适合较大肿瘤的治疗，而123I仅适合单电子发射型计算机断层（single-photon emission computed tomography，SPFCT）显像。123I显像的敏感性和图像的清晰度比131I更好，对甲状腺的风险也更低。高剂量131I-MIBG治疗后的患儿进行131I-MIBG显像，比低剂量123I-MIBG显像更容易发现转移灶［12］。

MIBG显像的敏感性高达88%～93%，特异性高达83%～92%［13］，能很好地监测疗效及早期探查复发病灶；又可比骨髓穿刺或其他检查更早地发现转移灶，有利于进行临床分期。如果123I-MIBG的摄取率过高，往往提示不好的组织学类型，预后较差［14］。

MIBG显像假阳性的原因主要是：1）肠道及棕色脂肪等的生理摄取；2）某些神经内分泌肿瘤、神经外胚层肿瘤对MIBG进行摄取。MIBG显像假阴性的主要原因是：1）某些NB分化较差；2）肿瘤内的液化坏死；3）放化疗后的机体的顿抑状态［15］。

131I-MIBG的治疗适用于复发、高危及晚期的NB患儿，疗效肯定，安全性较好。Matthay等［15］研究认为，131I-MIBG对难治性NB的患儿3 a生存率可达到58%。治疗前需要应用复方碘对甲状腺进行封闭，防止放射性碘损伤甲状腺，监测T3/T4/TSH的水平，警惕甲状腺的功能低下。131I-MIBG治疗的最严重的毒副反应是骨髓抑制，可引起出血倾向，给予对症处理即可纠正［16］。为了提高高危NB治疗的缓解率及复发后的生存率，可将131I-MIBG治疗与化疗、自体造血干细胞移植等联用，疗效比单一治疗好，且毒副反应轻［17］。至于这种放射性核素的治疗方法是否会引起新肿瘤的患病率的升高还存在争议。

2.3 PET-CT显像NB具有高代谢的特点，存在葡萄糖的过度利用的情况，氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是葡萄糖类似物。静脉注射18F-FDG后，在葡萄糖转运蛋白帮助下进去细胞内，肿瘤细胞内可聚集大量的18F-FDG。因此18F-FDG PFT或PFT-CT显像是从细胞葡萄糖代谢的方面反映肿瘤及其全身转移灶的情况。

PFT显像是一种功能显像，能较早而准确地发现机体异常的生物学信息。对于Ⅰ期和Ⅱ期的NB，18FFDG PFT显像比MIBG显像有很大优势［18］。肝脏可以明显摄取MIBG，MIBG显像容易漏诊肝脏的转移灶，18F-FDG PFT显像可敏感地发现肝脏的转移灶。PFT-CT是最先进PFT扫描仪与螺旋CT设备功能的完美融合，既可以提供病灶详尽的功能与代谢的信息，又可以为病灶进行精确地定位，一次可以获得全身各方位的断层图像。PFT-CT显像应用于MIBG显像阴性的NB，可探到更多的转移灶［19］。骨及骨髓的转移灶，PFT-CT比MIBG显像和骨显像显示更多的转移灶。脑部可明显摄取18F-FDG，18F-FDG PFT显像会漏诊脑部的转移灶，但有文献［20］报道，PFT-CT可发现晚期NB的脑膜转移灶。就分辨率来说，PFT仅能发现10 mm以上的肿瘤，但PFT-CT则可以分辨5 mm以上的转移灶［18］。因此PFT-CT真正实现了影像学的四定目标：“定位”，发现并定位肿瘤的位置；“定性”，显示肿瘤的生理病理功能；“定量”，量化病变在功能和形态上的变化；“定期”，明确肿瘤的发展阶段。PFT-CT可以早期诊断肿瘤，准确地进行分期，指导、调整治疗方案。

PFT-CT显像的假阳性主要是因为炎性组织及正常组织对于显影剂的摄取，比如肥大的扁桃体、胸腺、棕色脂肪组织、骨髓、骺软骨等［21］。对于分化良好或生长很缓慢的NB，PFT-CT显像则容易引起假阴性。

18F-DOPA于2008年第1次应用于NB显像，图像显示很好，具有很高的敏感性和特异性，但是要广泛应用于临床，还需要进一步的研究［22］。更多新的显像剂目前仍然在试验中。

2.4 生长抑素受体显像生长抑素是一种肽类负性激素，存在于中枢及外周神经系统、胃肠道和胰腺等部位。NB等胚胎性肿瘤高表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），生长抑素及其类似物可以与之结合。奥曲肽是生长抑素八肽，与放射性物质111In-DTPA结合形成111In-DTPA-奥曲肽。111In-DTPA-奥曲肽可以与SSTR结合，可用于NB的分期和定位；但是其敏感性较低，仅为55%～70%，远不及MIBG，而且不能提供额外的信息，不能改变患者治疗计划，故NB患者在治疗过程中不常规做奥曲肽显像［23］。研究［24］发现SSTR5在低分化NB中表达显著，通过研制与其亲和性高、稳定性好、选择性强的药物，SSTR5可作为低分化NB治疗的潜在靶点。

2.5 放射性核素标记抗体显像放射性核素标记的抗体显像的原理是利用放射性核素标记可以与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合的抗体来显像的。1984年Goldman等［25］第1次用131I标记 IgG1的单克隆抗体131I-UJ13，用来识别NB。与MIBG及骨显像相比，放射性核素标记的抗体显像的敏感性和特异性更高。Yeh等［26］分析了42例患者：应用131I标记3F8（鼠抗GD2抗体）显像，比MIGB和骨显像发现了更多的骨转移灶，比CT及MRI对软组织灶显影更有优势，比骨髓穿刺活检发现骨髓转移的敏感性更高。Reuland等［27］发现，与123I-MIBG显像相比，99mTc-Ch14 18（抗 GD2抗体）显像可以更早发现局部肿瘤的复发和转移，敏感性和特异性也更高。

Vavere等［28］应用64Cu-p-NH2-Bn-DOTA-hu14.18 K322A用于小鼠PFT显像，GD2阳性的NB明显摄取标志物，而GD2阴性的则很少摄入，说明此标志物有很好的靶向性。文献［29］报道，应用GD2免疫靶向治疗，一定程度上提高NB患者2 a的无事件生存率。

综上所述，NB是儿童期最常见的颅外实体瘤，传统影像学手段和核医学放射性核素示踪技术在其诊断、分期、判断预后、探测转移灶、治疗方案选择、监测疗效及发现术后转移灶各有优势。临床上应发挥每种检查手段的优势，尽快尽早地诊断和治疗。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.039

R739.4；R730.44

A

1673-5412（2014）05-0458-04

2014-04-23）

李延安（1990-），男，硕士在读，主要从事小儿普外科工作。F-mail：yananli1990@163.com

杨合英（1974-），女，主任医师，硕士生导师，主要从事小儿普外科工作。F-mail：yanghy130@163.com