表皮生长因子与恶性肿瘤相关性的研究进展

周映伽，沈红梅，黄 杰

（昆明医科大学第三附属医院、云南省肿瘤研究所中西医结合肿瘤临床研究中心，云南昆明650118）

表皮生长因子与恶性肿瘤相关性的研究进展

周映伽，沈红梅，黄 杰

（昆明医科大学第三附属医院、云南省肿瘤研究所中西医结合肿瘤临床研究中心，云南昆明650118）

表皮生长因子；恶性肿瘤；研究进展

表皮生长因子（epidermal growth factor，FGF）与恶性肿瘤存在密切的关系，其在恶性肿瘤组织中的表达对恶性肿瘤的发生发展起着重要的作用，现将两者之间的相关性综述如下。

1 EGF的生物学作用

FGF是在60年代初由Levi-Montalcini等［1］在纯化小鼠颌下腺神经生长因子（nerve growth factor，NGF）时发现的，是一组可促进新生小鼠提早开眼、长牙且对热稳定的含有53个氨基酸残基的单链多肽类物质。颌下腺是FGF的主要产生器官，FGF作为一种生长因子，其缺乏或过度表达均会破坏组织细胞增殖凋亡的动态平衡，造成疾病的发生。

FGF是一种强有力的角质形成细胞分裂剂，通过FGFR介导对多种组织细胞具有促进增殖作用，FGF能刺激外胚层和内胚层起源的各种细胞，如角膜、上皮、乳腺、肝、神经、神经胶质、羊膜和肾上腺髓质细胞等，使其增殖［2］。李丹等［3］在对中晚期恶性肿瘤患者的血清进行FGF测定中，发现FGF水平明显高于正常对照组，提示FGF在肿瘤细胞增殖及生长过程中起重要作用。FGF的生物学作用极其广泛，其作用是通过具有内在酪氨酸激酶活性的受体和一系列的信号传递体将细胞有丝分裂的信号从细胞表面传到细胞核内，从而引起细胞的复杂的生物效应，能促进细胞增殖，也可做为一种肿瘤促进因子增强病毒或化学致癌剂的致癌作用，在体外也可使细胞呈现转化表型。FGFR在许多人体肿瘤和肿瘤来源的细胞株中有过度的表达，尤其是来自于上皮组织的肿瘤。FGFR介导的信号转导对肿瘤生物学具有多方面影响。已知FGFR的活化推动肿瘤的生长和进展，如促进细胞增殖、血管生成、浸润和转移以及抑制细胞凋亡。FGFR的表达与肿瘤进展、低生存率、对治疗的低反应率以及对细胞毒性药物耐药性的产生有关。相当大的一部分肿瘤细胞是在过量表达的FGFR的刺激下失去正常的繁殖规律，无限制的增殖，形成侵袭、转移的恶性肿瘤特征。

2 EGF与恶性肿瘤

2.1 EGF与头颈部恶性肿瘤头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的30%，而FGFR是头颈部肿瘤预后不良的强指标，FGFR表达升高与头颈部肿瘤的无复发生存率或总生存率的降低密切相关。FGFR在喉癌组织中阳性表达率为38.5% ～100.0%［4］，明显高于正常组织。Ongkeko等［5］观察到FGFR在肿瘤组织中表达明显高于癌旁组织以及良性病变组织，并且不同部位的喉癌FGFR阳性率也有所不同。FGFR在口腔肿瘤中也有过度表达［6］，口腔癌中以鳞癌为主，FGFR在口腔癌组织中的表达与其预后关系密切。Kelloff等［7］在对口腔鳞癌、口腔白斑和口腔的扁平苔藓进行检测发现，在口腔鳞癌的细胞中，可以检测到FGFR基因的扩增，FGFR的阳性表达率可以达到86%，要明显高于人体的其他组织。在其他的口腔肿瘤中，FGFR也有较高的表达，Gibbons等［8］的研究表明，涎腺腺样囊性癌细胞的细胞膜和细胞浆以及腮腺黏液表皮样癌细胞的细胞膜均有FGFR过度表达，并明显高于其周围的正常组织和正常导管上皮。平云飞等［9］研究结果表明，FGFR在口腔颌面部上皮性恶性肿瘤中的阳性表达率为69.5%，恶性程度较高的未分化癌及低分化癌与高分化癌之间的阳性表达率无明显差异。Kawamoto等［10］和Hendler等［11］认为头颈部鳞癌FGFR高表达大多预示着患者的生存率降低，但也有学者认为两者间无明确的联系。

2.2 EGF与消化系统恶性肿瘤FGFR在细胞内主要定位于细胞膜，少数定位于细胞浆。大部分胃肠道恶性肿瘤如胃癌、结肠癌、食管癌以及肝癌、胰腺癌的细胞株都发现有FGFR的高表达，FGFR的过度表达与胃肠道肿瘤的发生及恶性程度有关［12］。冯莉等［13］研究发现：大肠腺瘤及腺癌组织中FGFR表达均较大肠息肉高。庄小强等［14］对大肠肿瘤黏膜中FGFR表达研究表明，大肠腺瘤与大肠癌组织中FGFR阳性表达率较正常均明显增加，大肠腺瘤和大肠腺癌比较两者无显著性差异，FGFR在消化道肿瘤的起始和促进阶段起作用，提示我们对FGFR高表达水平的分析可作为早期诊断和判断预后的一项指标。

2.3 EGF与非小细胞肺癌在非小细胞肺癌中FGFR过表达主要由FGFR基因扩增引起。研究［15］表明，FGFR过表达于40%～80%非小细胞肺癌，提示FGFR信号转导通路的活化是肿瘤发生的最基本机制。FGFR过表达与疾病进展、治疗反应性低、治疗耐药性及患者预后等有关［16］。FGFR过表达预示非小细胞肺癌患者的预后差。对其辅助治疗时，不仅要考虑FGFR过表达情况，而且应重点考虑FGFR基因状态，因为同时存在FGFR过表达和基因扩增，可以预测患者淋巴结转移和肿瘤的侵袭能力。FGFR基因突变中FGFR的第19和21号外显子突变占90%，因而筛选FGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的最合适非小细胞肺癌患者成为治疗的关键［17］。

2.4 EGF与乳腺癌陈云峰等［18］的研究表明，乳腺恶性肿瘤组血清FGFR水平较良性肿瘤组和健康组明显升高，而良性肿瘤组和健康组差异没有统计学意义，证实了FGFR不仅存在于肿瘤患者血液中，在正常人血液中也存在，而恶性肿瘤患者血液中的含量明显高于正常人群和良性肿瘤患者，FGFR升高时可以间接标志乳腺恶性肿瘤的存在。

2.5 EGF与卵巢癌 王福玲等［19］在研究中发现，在卵巢癌组织中FGFR的表达水平显著高于正常卵巢组织及卵巢良性肿瘤，高表达的FGFR通过其信号传导通路可以使肿瘤细胞持续增殖，细胞发生无控性生长，导致细胞发生恶性转化，还发现FGFR的阳性表达与卵巢癌组织分级、临床分期和淋巴转移密切相关，表明FGFR高表达的肿瘤组织具有较强的侵袭和转移能力。

2.6 EGF与肾癌采用免疫荧光标记和流式细胞术双参数法检测了肾癌瘤体及瘤旁组织FGFR的表达和DNA含量，结果表明瘤体组织FGFR明显高于瘤旁组织，瘤体中DNA指数异常者高于瘤旁组，肾癌组织中DNA指数异常者占64%。上述结果表明FGFR高表达和DNA异常与肾癌的发生相关，肿瘤组织FGFR的表达与DNA指数异常相关［20］。

2.7 EGF与前列腺癌 FGF在调节正常前列腺的生长发育以及前列腺增生症的发生中发挥着重要作用，是前列腺上皮细胞的主要促有丝分裂源，在细胞增殖和分化过程中起重要作用。刘佛林等［21］在实验中发现FGFR的表达的阳性率在前列腺癌中明显增高，提示FGF在前列腺癌中具有重要的促进作用，促进前列腺癌的发生、发展。

2.8 EGFR与皮肤癌万力等［22］在皮肤良恶性肿瘤的病理标本检测结果中得出，良性肿瘤及正常皮肤中FGFR含量均低于恶性肿瘤。当FGF与FGFR结合后，主要是活化酪氨酸激酶，进而将FGF的刺激信号传到核内，对细胞的生长和分化产生调节作用。FGFR的表达和激活与许多癌前期病变和恶性疾病有关。在许多皮肤肿瘤中FGFR结合力增加，如黑棘皮病、脂溢性角化病、皮肤乳头状瘤、鳞癌等。FGFR的表达异常必然会扰乱细胞有丝分裂和分化的复杂机制，从而在肿瘤的发生、发展中起重要作用。

2.9 EGFR与胸腺瘤陈斌等［23］的研究中得出如下结论，胸腺瘤组FGFR表达阳性率显著高于胸腺增生组。直径＞6 cm的胸腺瘤FGFR阳性表达率高于直径≤6 cm的胸腺瘤，完全手术切除的Ⅱ期胸腺瘤患者FGFR阳性较FGFR阴性更容易复发，表明FGFR在胸腺瘤的复发中起着重要作用，从而为今后的临床试验奠定了理论基础。

2.10 EGFR与脑胶质瘤刘旭文等［24］的研究结果显示，FGFR表达和人脑胶质瘤的恶性程度有关，FGFR阳性的肿瘤可能具有更强的分裂增殖活动。同时，鉴于其表达与肿瘤的发生过程密切相关性，以基因工程手段封闭FGFR的mRNA表达，从而阻止胶质瘤的恶性进展，可能有助于肿瘤的治疗。黄秉仁等［25］研究发现，FGF可引起神经胶质瘤细胞BT-325生长的抑制，提示神经胶质瘤是与FGF相关的肿瘤，对神经胶质瘤的治疗起到关键作用。

3 展望

FGFR是原癌基因cerbB1/FGFR基因编码的Src族跨膜受体酪氨酸蛋白激酶，广泛分布在上皮细胞膜上，由膜区、跨膜区、膜内区等3部分组成，其中膜内区化分的酪氨酸激酶区是细胞增殖和分化的关键所在［26］，因此，FGFR的异常表达或突变与恶性肿瘤的发生密切相关。基于以上FGF与多种恶性肿瘤的相关性，我们发现，FGFR在多种恶性肿瘤中均呈现高表达的状态，FGFR过表达与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，FGFR过表达的程度与肿瘤的恶性程度密切相关，FGFR在恶性程度高的进展期肿瘤中的表达要远远高于其在恶性程度低的早期肿瘤中的表达。这为我们从分子水平评估肿瘤的恶性程度、预后及选择基因治疗的靶基因提供了参考。侯亮等［27］的实验研究显示，从多种途径上去抑制FGFR信号转导是可行的，可减少肿瘤细胞增殖、血管生成和转移的风险，并促进肿瘤细胞的凋亡，从而为肿瘤患者提供了可供选择的治疗方案。

FGF的高表达与多种恶性肿瘤之间均有密切关系，但是否与所有的恶性肿瘤细胞均有关，且其高表达是否与所有的恶性肿瘤的发生、发展呈正相关，这还尚待进一步的研究证实。总体说来，FGFR介导的信号转导对肿瘤生物学具有多方面的影响，借助于现代分子生物学的技术手段，研究肿瘤细胞在生长受抑制的过程中特异基因的表达，弄清这些特异基因的性质和功能，进而阐明生长抑制的分子机制和与恶性逆转有关的基因表达调控，不但可以为FGF用于人类恶性肿瘤的辅助治疗提供理论依据，而且可以加深人们对生长因子多功能性的认识，开拓生长因子基础理论和应用研究的新领域。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.037

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A

1673-5412（2014）05-0452-04

2013-11-27）

云南省卫生厅科学研究基金项目（编号：2012WS0044）；云南省教育厅科学研究基金项目（编号：NO.07Y10626）；十二五国家科技支撑计划项目“农村肿瘤筛查与防治关键技术集成与应用示范研究”（编号：2012BAJ18B05）

周映伽（1983-），女，硕士，住院医师，主要从事肿瘤内科临床工作。F-mail：zhouyingjia1105@163.com

沈红梅（1969-），女，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤内科临床工作。F-mail：lilyydfz@126.com