microRNA与肝癌研究进展

邢 茜，陈思宇

（上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科，上海200092）

microRNA与肝癌研究进展

邢 茜，陈思宇

（上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科，上海200092）

microRNA；肝癌；表达上调；表达下调；临床意义

随着人类后基因组计划的进一步开展，占人类基因组99%的非编码序列日益引起科学家的关注，其中最引人注目的是microRNA（以下简称miRNA）的发现。miRNA是一类全长为18～25个核苷酸的单链小分子RNA，通过与靶标基因3'非翻译区（3'UTR）结合在转录后对靶标基因的表达水平进行调控［1］。

原发性肝癌的发病率居全球第5位，原发性肝癌中有80%～90%是肝细胞性肝癌（以下简称肝癌）［2］。肝癌侵袭力强、死亡率高。早期肝癌手术切除、肝移植治疗后术后5 a生存率仅为70%。进展期肝癌治疗手段更为有限，由于已发生血行转移，多数患者丧失手术机会，而化疗作用不大且有药物毒性，因此早期诊断是肝癌有效治疗的关键。

随着分子技术的不断进步，有研究［3］利用一些高通量检测方法分析不同人类肿瘤的miRNA表达谱，已经证实在乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤中发现特异性miRNA的差异表达，肿瘤特异性的miRNA表达谱揭示miRNA与肿瘤之间存在密切联系。miRNA与肝癌的发生有关，miRNA的指标变化对早期发现、诊断肝癌和判断肝癌预后有着重要意义，同时也为肝癌治疗提供新的思路和研究方向。本文就近年关于miRNA与肝癌的相关研究进展作一综述。

1 microRNA的发现

1993年，Lee等［4］在秀丽新小杆线虫中意外地发现一种定时调控胚胎后期发育的基因Lin-4，其编码一种小分子RNA，这种小分子RNA通过与靶基因Lin-4的mRNA的3'UTR特定区域结合以抑制Lin-4的翻译。后来这种相似的小分子在线虫、果蝇、小鼠和人类细胞中不断被发现，并被命名为miRNA，至今已被鉴定出上千种之多。

2 miRNA的合成和生物学功能

研究［5-8］表明，miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ转录成初级转录物Pri-miRNA，此Pri-miRNA是包含Drosha酶（具有核糖核酸酶Ⅲ活性的酶）的多蛋白复合物，Pri-miRNA后经Drosha酶剪切形成长度约为80 bp的发卡状结构的miRNA前体Pre-miRNA，并由Fxportin-5/Ran-GTP转运至胞浆，最后在胞浆中Dicer内切酶将其加工成长度约为22个碱基的双链RNA，双链中的一条则与一种RNA沉默复合物（RISC）结合成RISC-miRNA复合物，再互补结合至靶基因mRNA的3'UTR，从而诱导其靶点mRNA的降解或翻译抑制，在转录后水平调控靶基因的表达。

3 miRNA与肝癌

3.1 miRNA与肿瘤发生miRNA参与生命过程中一系列的重要进程，与肿瘤的发生、发展、凋亡、转移有密切的关系。乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌中均有miRNA的异常表达。目前认为，miRNA在肿瘤发生中的作用主要在于3个方面：1）有些miRNA在正常组织表达下调，在肿瘤组织表达上调，可能起着癌性miRNA的作用；2）有些miRNA则在正常组织表达上调，在肿瘤组织表达下调，可能起着抑癌性miRNA的作用；3）一些致癌病毒编码的miRNA也可能参与相关肿瘤的发生。

3.2 miRNA与肝癌的关系miRNA在肝癌发生过程中，既可通过调节细胞凋亡或细胞周期，也可经调节癌基因或抑癌基因参与肿瘤发生途径，其作用具有网络化、双向性及组织特异性的特点，从而调控肝癌细胞的增殖凋亡、血管生成、细胞转移和耐药性等。

3.2.1 在肝癌中表达上调的miRNA 1）miRNA-21：miRNA-21是目前研究最多的miRNA之一，参与多种肿瘤的发生和一系列病理生理改变，与肝脏再生、肝细胞代谢、肝脏免疫反应及肝癌发生和发展有着密切联系。miRNA-21在肝癌组织中的表达约为正常肝组织中相对表达量的10倍，目前关于其调控肝癌细胞的机制有以下3种研究结论：基因PTFN是一种抑癌基因，其表达增加可减少肿瘤细胞的增生、迁移和侵袭。然而miRNA-21通过作用于PTFN激活RTKS、P13K，进而激活AKT路径，促进肿瘤细胞生长增殖，增加其侵袭力［9］。RHOB基因已知具有肿瘤抑制作用，肝癌细胞中的miRNA-21，通过直接靶向RHOB的3'URT压制RHOB表达从而促进肿瘤细胞增殖［10］。此外，在肝癌细胞中，miRNA-21主要通过影响一些信号通路中的分子，如基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9来抑制其靶基因细胞凋亡基因（PDCD）的mRNA和蛋白水平，从而抑制肝癌细胞凋亡［11］，越来越多的研究表明miRNA-21-PDCD环路异常在肝癌发生中具有重要的作用，相信关于miRNA-21-PDCD环路作为肝癌治疗靶点的可能性会备受关注；2）miRNA-221：miRNA-221与肿瘤发生密切相关，其在胶质母细胞瘤、前列腺癌等多种肿瘤中表达异常，高表达miRNA-221的肿瘤进展快、存活率差、复发率高。诸多研究［12-14］表明miRNA-22l在肝癌组织中高表达。近年来很多学者进行关于miRNA-221致癌机制的研究：Gramantieri等［12］在体外将肝癌细胞株分为miRNA-221转染及抑制组，通过荧光素酶基因检测法发现miRNA-221抑制组可促进肿瘤细胞凋亡，Bmf基因具有促进细胞凋亡的作用，进一步研究发现miRNA-221正是通过与Bmf基因mRNA的3'UTR结合抑制其表达从而促进肝癌的发生、发展。亦有研究［13-14］阐述其作用机制可能为高表达miRNA-221抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P27、P57的表达从而调控细胞周期促进细胞增殖。2010年Pineau等［15］利用肝癌小鼠模型，发现miRNA-221的过表达刺激致瘤小鼠的肝祖细胞的生长。同时确定miRNA-221的作用靶点为mTOR通路的调节剂：DNA损伤诱导转录因子4（DDIT4）。因此，使用miRNA-221合成的抑制剂可能是一种很有前途的肝癌治疗方法。在去年Yuan等［16］应用2/3手术诱导部分肝切除的肝再生模型中，证实过表达的miRNA-221加速小鼠体内肝细胞增殖。miRNA-221过表达导致肝细胞迅速进入S期从而实现肝再生。芳香烃核易位（ARNT）信使RNA是miRNA-221的一个作用靶点，与miRNA-221的促细胞增殖活性有关。因此，miRNA-221过表达促进肝细胞增殖，作用于miRNA-221的药物可通过防止细胞凋亡、诱导肝脏再生来治疗肝衰竭；3）miRNA-224：miRNA-224是一个新近被提出的在肝癌组织中表达上调的小分子 RNA。2008年，Wang等［17］在19例肝癌患者中进行miRNA表达谱检测，发现miRNA-224在肝癌患者中有显著上调，还发现miRNA-224通过抑制ALP-5基因的转录和表达以增加肝癌细胞的增殖。2012年Scisciani等［18］通过RT-PCR方法和芯片检测发现p65/NFκB蛋白复合物是miR-224表达的直接转录调控因子，并与miRNA-224在肝癌中上调有关；4）miRNA-10：Yan等［19］从细胞黏附实验中发现miRNA-10a在肝癌中表达上调，并促进肝癌细胞的体外迁移和侵袭，厄酪氨酸激酶受体FphA4被认定为miRNA-10a的靶基因，FphA4通过调控上皮-间质转化过程和β1整合素通路影响细胞浸润和粘连。miRNA-10b最近报道在肝癌中表达上调，其上调与肝癌细胞侵袭和转移有关。研究［20］结果证实，CADM1受miRNA-10b的过表达抑制，而CADM1的沉默导致细胞运动性和侵袭显著增加。这些结果表明miRNA-10b可通过积极地靶向CADM1来调节肝癌的侵袭和转移。

3.2.2 在肝癌中表达下调的miRNA 1）miRNA-122：miRNA-122只在肝细胞中表达，约占肝细胞总miRNA量的70%，每个细胞内约有50 000个拷贝，不仅参与肝脏分化的调节，还参与维持肝脏正常功能，是一种调节肝脏发育的肝特异性miRNA，所以关于miRNA-122的研究也逐渐成为热点［21］。Gramantieri等［22］利用含有381个人类miRNA探针的基因芯片检测17例原发性肝癌组织及21例肝硬化组织内miRNA的表达水平，发现miRNA-122a表达下调，进一步研究发现cyclin G1的mRNA为其作用靶点之一。miRNA-122a可能是通过抑制cyclin G1的表达达到维持染色体稳定、抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的作用，在肝癌发生发展中扮演着肿瘤抑制物的角色［23］。近年来，大量研究［24-26］发现miRNA-122在肝癌组织中表达下调，并通过负反馈作用于抗凋亡基因Bcl-w家族和促进血管增生、细胞转移的ADAM-1基因，正反馈作用于促进细胞凋亡的Wnt-1信号通路从而调节肝癌细胞的血管生成、细胞凋亡和转移；2）miRNA-199：miRNA-199在肝癌和其他恶性肿瘤组织中均有许多表达下调的报道。Fornari等［27］将39例肝癌标本及10例正常肝组织标本筛选后，发现miRNA-199转染组可以使细胞周期阻滞于G1期，减少肝癌细胞侵袭力，提高肝癌细胞对缺氧诱导凋亡及阿霉素的敏感性，并最终证实mTOR和C-Met基因均为其作用靶点。mTOR基因在细胞生长、侵袭、凋亡及蛋白翻译、代谢等过程中起着重要作用，抑制其表达可以使细胞周期阻滞于G1期，从而促发细胞凋亡。C-Met基因有促进新生血管形成和内皮细胞运动、保护细胞免受各种诱导细胞凋亡因子影响的作用。miRNA-199正是通过抑制上述2种基因的表达从而促进肝癌细胞凋亡、减少其侵袭力，增加其对诱导因素的敏感性。同时miRNA-199可抑制PAK4从而抑制癌细胞的增殖，PAK蛋白是的Rho GTP酶对细胞骨架重组和核信号的关键激酶，能够促进细胞增殖［28］。此外，caveolin-2是参与重要的细胞功能，包括信号转导、脂质代谢、细胞的生长控制和凋亡的一种蛋白质，最近几年，以caveolin-2为靶点来进行肿瘤抑制已经成为研究热门，研究［29］表明miRNA-199在肝癌细胞中通过抑制蛋白caveolin-2的功能以抑制肿瘤细胞增殖分化。盘状结构域受体1（DDR1）参与细胞侵袭相关信号转导通路，研究［30］表明miRNA-199抑制DDR1从而抑制肝癌细胞转移。目前晚期肝癌顺铂化疗患者由于耐药性问题在临床治疗中疗效欠佳，研究［31］表明顺铂肝癌化疗中miRNA-199表达下调，促进自噬基因ATG7表达的自噬活动，这一研究为解决顺铂化疗的耐药性问题提出新的解决途径；3）miRNA-101：Su等［32］利用含有308个人类miRNA的芯片，分析肝癌细胞株、手术切除肝癌组织和正常肝细胞中miRNA的表达谱，发现miRNA-101明显下调，达94. 1%，转染miRNA-101组肿瘤细胞在体外克隆和体内生长均受抑制，并且转染组肿瘤细胞对饥饿及化疗药物更加敏感。进一步试验发现miRNA-101的靶基因为McL-1，McL-1是Bcl-2家族中的一种抗细胞凋亡基因，其主要致癌机制是保护细胞免受各种刺激细胞凋亡的因素的影响，降低其表达可以促进肿瘤细胞凋亡。miRNA-101通过与McL-1的3'UTR结合抑制其表达，进而抑制肝癌的发生及发展。Zhang等［33］研究发现miRNA-101的靶基因为SOX-9基因，SOX-9基因属于Wnt/β-catenin信号通路负性调控因子SOX家族，miRNA-101通过抑制SOX-9基因表达，促进肝癌细胞凋亡；4）miRNA-214：Shih等［34］的研究表明miRNA-214的下调，活化肝癌衍生生长因子HDGF旁分泌途径，有助于肿瘤血管生成，从而导致肝癌的血管增生。同年，Wang等［35］证实miRNA-214在肝癌细胞标本表达下调，进一步的研究揭示miRNA-214可以直接靶向3'-UTR的β-连环蛋白的mRNA，抑制其蛋白质的表达，β-连环蛋白表达下调抑制细胞生长，这些发现表明miRNA-214可作为肿瘤抑制物，通过抑制β-连环蛋白来抑制肝癌发生。鉴于这些，miRNA-214可以作为肝癌治疗的靶标。

3.2.3 miRNA与HBV相关性肝癌 miRNA-602是与HBV相关性肝癌关系密切的一种miRNA。我国是“乙肝大国”，与HBV感染相关的原发性肝癌愈发被重视，越来越多的学者开展miRNA与HBV相关性肝癌的研究，Yang等［36］分别检测慢性乙型肝炎肝组织、乙肝病毒阳性肝硬化组织、乙肝病毒阳性肝癌组织及正常肝组织的miRNA，发现miRNA-602在3种异常肝组织中的表达明显高于正常肝脏组织。进一步研究发现，miRNA-602的靶基因为肿瘤抑制基因RASSFlA，表达上调的miRNA-602抑制RASSFlA的表达。研究［37］指出miRNA-602在HBV感染早期阶段即过度表达，并通过抑制抑癌基因RASSFlA的表达以介导慢性乙型肝炎发展到HBV相关性肝癌的这一过程。他们还发现，miRNA-602定位于9q34.3，是常见乙肝病毒基因整合位点，推测乙肝病毒在该区域的插入是导致miRNA-602过度上调表达的原因。miRNA-602可能作为HBV相关性肝癌的早期检测物，在癌变前的肝炎、肝硬化阶段作为治疗靶点。

3.3 miRNA在肝癌中的临床意义

3.3.1 miRNA作为肿瘤标志物 miRNA可作为辅助肝癌诊断和评估肝癌预后的肿瘤标志物，如前文，下调的miRNA-122、miRNA-199、miRNA-101、miRNA-214，与肿瘤侵袭、复发的风险增高有关，同样，上调的miRNA-21、miRNA-221、miRNA-224，miRNA-10亦与预后不良有关。研究［38］表明，血浆或血清中的miRNA并不被RNA酶裂解，因此通过外周血检测miRNA，可以用于恶性肿瘤的筛查和诊断，且外周血样本来源比活检标本简便，操作易行，伤害轻，对于肿瘤的早期发现具有重要意义，外周血检测miRNA对肝癌等血运丰富器官的恶性肿瘤更有意义。研究发现超过20种血浆或血清中的miRNA检测与肝癌相关联。此外，Zhou等［39］的研究证明miRNA-122、miRNA-192、miRNA-21、miRNA-223、miRNA-26a、miRNA-27a和 miRNA-801a对检测早期肝癌精确度较高。当然外周血检测到的miRNA相对于组织仍具有一定局限性，包括血清中的miRNA并不能完全直接反映组织中miRNA的表达水平；血清中miRNA含量较少，更适于研究高表达的miRNA而非低表达的miRNA等。对此仍需要进一步的研究和验证，提高检测方法的灵敏性和特异性。

3.3.2 miRNA作为治疗靶点 miRNA不仅有利于肝癌的诊断，对靶向治疗和基因治疗等也具有提示作用。目前研究miRNA用于肿瘤的治疗主要为2种思路：1）促进或补充在肿瘤组织中异常低表达的抑癌性miRNA（补充替代疗法），或抑制该肿瘤miRNA的癌性靶基因以减缓肿瘤发展，延长生存期。前者（miRNA-26a［40］、miRNA-122［41］、miRNA-124［42］）在小鼠肝癌模型中被证实有效，但这种假设尚未在肝癌患者中进行测试；2）抑制肿瘤中异常高表达的癌性miRNA，通过应用反义寡核苷酸技术沉默肿瘤组织中高表达的miRNA，进而抑制肿瘤细胞生长和或转移，有研究［43］设计出取自寡核苷酸序列的小分子，作用于miRNA-96发夹前体并抑制其生物合成，从而抑制其表达，诱导癌细胞凋亡。目前反义寡核苷酸技术在体内如何发挥效应最为关键，还需要进一步的研究。

4 小结与展望

肝癌是侵袭力强、死亡率高的恶性肿瘤。其早期诊断困难，治疗手段有限，总体预后较差，严重危害人民健康。miRNA作为一类新的分子靶标，自发现之日便一直是科学研究的热点所在，其在很多恶性肿瘤中的作用得到证实，也有越来越多的miRNA被应用于肿瘤的诊断、治疗及预后判断等。许多相关的科学研究都为miRNA应用于肝癌的基因诊断、治疗及预后判断提供良好的依据，具有广阔的前景。但目前miRNA与肝癌关系的研究仍处于起步阶段，很多机制仍无法阐述，在临床的应用仍需更进一步的探索和更多证据的支持。

［1］ Bartel DP.MicroRNAs：genomics，biogenesis，mechanism，and function［J］.Cell，2004，116（2）：281-297.

［2］ Wang B，Majumder S，Nuovo G，et al.Role of microRNA-155 at early stages of hepatocarcinogenesis induced by choline-deficient and amino acid-defined diet in C57BL/6 mice［J］.Hepatology，2009，50（4）：1152-1161.

［3］ 田玲，王冲.MicroRNA与肿瘤研究进展［J］.分子诊断与治疗杂志，2013，5（3）：200-205.

［4］ Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14［J］.Cell，1993，75（5）：843-854.

［5］ Lee Y，Ahn C，Han J，et al.The nuclear RNaseⅢ Drosha initiates microRNA processing［J］.Nature，2003，425（6956）：415 -419.

［6］ Yi R，Qin Y，Macara IG，et al.Fxportin-5 mediates the nuclear export of pre-microRNAs and short hairpin RNAs［J］.Genes Dev，2003，17（24）：3011-3016.

［7］ Hutvágner G，McLachlan J，Pasquinelli AF，et al.A cellular function for the RNA-interference enzyme Dicer in the maturation of the let-7 small temporal RNA［J］.Science，2001，293（5531）：834 -838.

［8］ Hutvágner G，Zamore PD.A microRNA in a multiple-turnover RNAi enzyme complex［J］.Science，2002，297（5589）：2056 -2060.

［9］ Meng F，Henson R，Wehbe-Janek H，et al.MicroRNA-21 regulates expression of the PTFN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer［J］.Gastroenterology，2007，133（2）：647 -658.

［10］Connolly FC，Van Doorslaer K，Rogler LF，et al.Overexpression of miR-21 promotes an in vitro metastatic phenotype by targeting the tumor suppressor RHOB［J］.Mol Cancer Res，2010，8（5）：691-700.

［11］Zhu Q，Wang Z，Hu Y，et al.miR-21 promotes migration and invasion by the miR-21-PDCD4-AP-1 feedback loop in human hepatocellularcarcinoma［J］.Oncol Rep，2012，27（5）：1660-1668.

［12］Gramantieri L，Fornari F，Ferracin M，et al.MicroRNA-221 targets Bmf in hepatocellular carcinoma and correlates with tumor multifocality［J］.Clin Cancer Res，2009，15（16）：5073-5081.

［13］Galardi S，Mercatelli N，Giorda F，et al.miR-221 and miR-222 expression affects the proliferation potential of human prostate carcinoma cell lines by targeting p27Kip1［J］.J Biol Chem，2007，282（32）：23716-23724.

［14］Fornari F，Gramantieri L，Ferracin M，et al.MiR-221 controls CDKN1C/p57 and CDKN1B/p27 expression in human hepatocellular carcinoma［J］.Oncogene，2008，27（43）：5651-5661.

［15］Pineau P，Volinia S，McJunkin K，et al.miR-221 overexpression contributes to liver tumorigenesis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010 107（1）：264-269.

［16］Yuan Q，Loya K，Rani B，et al.MicroRNA-221 overexpression accelerates hepatocytep roliferation during liver regeneration［J］. Hepatology，2013，57（1）：299-310.

［17］Wang Y，Lee AT，Ma JZ，et al.Profiling microRNA expression in hepatocellular carcinoma reveals microRNA-224 up-regulation and apoptosisinhibitor-5 as a microRNA-224-specific target［J］.J Biol Chem，2008，283（19）：13205-13215.

［18］Scisciani C，Vossio S，Guerrieri F，et al.Transcriptional regulation of miR-224 upregulatedi nh umanH CCs by NFκB inflammatory pathways［J］.J Hepatol，2012，56（4）：855-861.

［19］Yan Y，Luo YC，Wan HY，et al.MicroRNA-10a is involved in the metastatic process by regulating Fph tyrosine kinase receptor A4-mediatedepithelial-mesenchymal transition and adhesion in hepatoma cells［J］.Hepatology，2013，57（2）：667-677.

［20］Li QJ，Zhou L，Yang F，et al.MicroRNA-10b promotes migration and invasion through CADM1 in human hepatocellular carcinoma cells［J］.Tumour Biol，2012，33（5）：1455-1465.

［21］Shan Y，Zheng J，Lambrecht RW，et al.Reciprocal effects of micro-RNA-122 on expression of heme oxygenase-1 and hepatitis C virus genes in humanhepatocytes［J］.Gastroenterology，2007，133（4）：1166-1174.

［22］Gramantieri L，Ferracin M，Fornari F，et al.Cyclin G1 is a target of miR-122a，a microRNA frequently down-regulated in human hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Res，2007，67（13）：6092 -6099.

［23］Gordon FM，Liu PX，Chen ZH，et al.Inhibition of metastatic tumor growth in nude mice by portal vein infusions of matrix-targeted retroviral vectorsbearing a cytocidal cyclin G1 construct［J］. Cancer Res，2000，60（13）：3343-3347.

［24］Tsai WC，Hsu PW，Lai TC，et al.MicroRNA-122，a tumor suppressor microRNA that regulates intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2009，49（5）：1571-1582.

［25］Lin CJ，Gong HY，Tseng HC，et al.miR-122 targets an anti-apoptotic gene，Bcl-w，in human hepatocellular carcinoma cell lines［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，375（3）：315-320.

［26］Xu J，Zhu X，Wu L，et al.MicroRNA-122 suppresses cell proliferation and induces cell apoptosis in hepatocellular carcinoma by directlytargeting Wnt/β-catenin pathway［J］.Liver Int，2012，32（5）：752-760.

［27］Fornari F，Milazzo M，Chieco P，et al.MiR-199a-3p regulates mTOR and c-Met to influence the doxorubicin sensitivity of human hepatocarcinoma cells［J］.Cancer Res，2010，70（12）：5184 -5193.

［28］Hou J，Lin L，Zhou W，et al.Identification of miRNomes in human liver and hepatocellular carcinoma reveals miR-199a/b-3p as therapeutictarget for hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Cell，2011，19（2）：232-243.

［29］Shatseva T，Lee DY，Deng Z，et al.MicroRNA miR-199a-3p regulates cell proliferation and survival by targeting caveolin-2［J］.J Cell Sci，2011，124（Pt 16）：2826-2836.

［30］Shen Q，Cicinnati VR，Zhang X，et al.Role of microRNA-199a-5p and discoidin domain receptor 1 in human hepatocellular carcinoma invasion［J］.Mol Cancer，2010，9：227.

［31］Xu N，Zhang J，Shen C，et al.Cisplatin-induced downregulation of miR-199a-5p increases drug resistance by activating autophagy in HCC cell［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，423（4）：826 -831.

［32］Su H，Yang JR，Xu T，et al.MicroRNA-101，down-regulated in hepatocellular carcinoma，promotes apoptosis and suppresses tumorigenicity［J］.Cancer Res，2009，69（3）：1135-1142.

［33］Zhang Y，Guo X，Xiong L，et al.MicroRNA-101 suppresses SOX9-dependent tumorigenicity and promotes favorable prognosis of humanhepatocellular carcinoma［J］.FFBS Lett，2012，586（24）：4362-4370.

［34］Shih TC，Tien YJ，Wen CJ，et al.MicroRNA-214 downregulation contributes to tumor angiogenesis by inducing secretion of the hepatoma-derivedgrowth factor in human hepatoma［J］.J Hepatol，2012，57（3）：584-591.

［35］Wang X，Chen J，Li F，et al.MiR-214 inhibits cell growth in hepatocellular carcinoma through suppression of β-catenin［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，428（4）：525-531.

［36］Yang L，Ma Z，Wang D，et al.MicroRNA-602 regulating tumor suppressive gene RASSF1A is overexpressed in hepatitis B virusinfected liver and hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Biol Ther，2010，9（10）：803-808.

［37］van der Weyden L，TachibanaK K，Gonzalez MA，et al.The RASSF1A isoform of RASSF1p romotes microtubule stability and suppresses tumorigenesis［J］.Mol Cell Biol，2005，25（18）：8356 -8367.

［38］Chen X，Ba Y，Ma L，et al.Characterization of microRNAs in serum：a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases［J］.Cell Res，2008，18（10）：997-1006.

［39］Zhou J，Yu L，Gao X，et al.Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma［J］.J Clin Oncol，2011，29（36）：4781-4788.

［40］Zhu Y，Lu Y，Zhang Q，et al.MicroRNA-26a/b and their host genes cooperate to inhibit the G1/S transition by activating the pRb protein［J］.Nucleic Acids Res，2012，40（10）：4615-4625.

［41］Tsai WC，Hsu PW，Lai TC，et al.MicroRNA-122，a tumor suppressor microRNA that regulates intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2009，49（5）：1571-1582.

［42］Lang Q，Ling C.MiR-124 suppresses cell proliferation in hepatocellular carcinoma by targeting PIK3CA［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，426（2）：247-252.

［43］Velagapudi SP，Gallo SM2，Disney MD3.Sequence-based design of bioactive small molecules that target precursor microRNAs［J］. Nat Chem Biol，2014，10（4）：291-297.

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.036

R735.7；R730.23

A

1673-5412（2014）05-0447-05

2014-03-26）

邢茜（1991-），女，硕士在读，主要从事肿瘤内科临床及相关科研工作。F-mail：754968890@sjtu.edu.cn

陈思宇（1975-），女，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事肿瘤内科临床及相关科研工作。F-mail：chensiyu@ 126.com