放射性肺损伤的研究进展

2014-01-22 11:06综述审校
肿瘤基础与临床 2014年1期
关键词:靶区放射性细胞因子

葛 琴 综述,蔡 晶 审校

(南通市肿瘤医院放疗科,江苏 南通226361)

放疗是胸部肿瘤如肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤等综合治疗的主要手段之一,但接受放疗的总体治疗效果不佳,主要原因不是肿瘤对放疗抗拒,而是要完整包括所有临床肿瘤靶体积并且给予根治剂量放疗所可能造成的肺损伤是难以接受的。肺对放射线中度敏感,发生放射性肺损伤的严重程度与超过肺放射性耐受量(阈值)的肺体积大小之间可能存在着非常密切的关系[1]。据文献[2-3]报道,胸部肿瘤放疗过程中,放射性肺损伤的发生率约为15% ~20%。

1 放射性肺损伤的发生机制

放射性肺损伤的具体发生机制尚不清楚,张利军等[4]总结了以下4 种学说:肺泡Ⅱ型细胞损伤学说、细胞因子学说、自由基产生过多学说、基因学说。目前公认的发生机制是细胞因子级联学说[5]:电离辐射产生的活性氧损伤肺实质细胞,包括肺泡巨噬细胞、成纤维细胞、肺泡Ⅱ型细胞等,引发分泌多种细胞因子,其中氧化应激所致的自由基过度生成、炎症细胞及相关细胞因子参与的炎症反应过程是放射性肺损伤的关键因素。Rübe 等[6]发现,照射后间质细胞释放细胞因子,由细胞因子诱发的各种免疫样反应是放射性肺损伤的决定因素。放射性肺损伤分为早期和晚期2 个阶段,即急性放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)和放射性肺纤维化(radiation-induced lung fibrosis,RIF)[7]。传统观点认为RP 和RIF 是同一个病理过程中2 个不同的阶段,是一个线性的连续发生和发展的过程。目前认为,放射性肺损伤的发生是一个极其复杂的网状交织过程,RIF 是晚期的放射性损伤,是在RP 发生的同时,由损伤的靶细胞释放多种细胞因子,尤其是促纤维生长因子,启动成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白合成增加,形成肺间质纤维化[8-9]。

2 放射性肺损伤的临床表现

RP 通常发生在放疗后1 ~3 个月内。患者有明显的呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛,少数患者可有发热、白细胞计数轻度升高等症状;体征一般无异常,偶尔在照射区可闻及湿罗音、胸膜摩擦音等。RIF 发生较迟,一般在放疗结束后3 ~6 个月甚至更长时间以后,病理改变通常在1 ~2 a 时达到稳定[10],一般由RP 发展而来,主要表现为不同程度的呼吸困难。症状轻者查体无明显异常,部分患者照射区域有呼吸音改变和叩诊浊音,可发生纵隔移位和脊柱向患侧偏斜。少数患者可无急性期症状,而由隐匿性肺损伤发展为肺纤维化。

3 放射性肺损伤的影像学表现

RP 在胸片上可以看到与放射野相一致的弥漫性渗出阴影。而RIF 则表现为肺相关部分体积缩小,气管向放疗侧偏移。放射野以外的影像学改变也有描述,但这种情况较少发生,可能是由于机会性感染或其他原因,近年的研究[11]认为,肺放射损伤诱发一些细胞因子的过度表达,通过信息传递和放大效应,引发炎性细胞浸润产生照射野以外肺的炎性反应,通常被认为是一种超敏反应。

CT 对肺组织密度的微小变化非常敏感,与胸片比较,能更早发现渗出,检出率在50%以上[12],是放射性肺损伤较好的检测手段。李培[13]对放射性肺损伤的不同程度的CT 及HRCT 的征象进行总结分析,将放射性肺损伤CT 征象分为4 种类型:1)渗出型:在放疗期间照射野内出现肺纹理增多,模糊,纹理间散在的小片状模糊阴影,呈毛玻璃样改变,与周围组织境界不清,无胸膜反应;HRCT 可显示支气管血管束增粗,病灶成雪片样阴影[14];2)实变型:照射野内出现斑片状实变影,密度较高但均匀,与周围组织境界清晰;HRCT 能清晰显示实变及实变区内充气支气管征;3)含气不全型:照射野内出现跨肺叶、段分布的不全性肺不张,HRCT 可见放射野内的条形或三角形致密影,边缘整齐,其内可见支气管充气征;4)纤维化型:在放疗后1 ~3 个月内肺内出现纤维条索影,密度高,走形僵直,局部纵隔牵拉,胸廓塌陷,横膈上抬;HRCT 可见小叶间隔增厚,胸膜下细网状改变,牵张性支扩。

4 放射性肺损伤的分级标准

根据美国放射肿瘤学协作组急性及晚期放射损伤分级标准[15],放射性肺损伤分为6 个等级:0 级,无变化;I级,轻度干咳或劳累时呼吸困难;Ⅱ级,持续咳嗽需麻醉性镇咳药,稍活动即呼吸困难,但休息时无呼吸困难;Ⅲ级,重度咳嗽,对麻醉性镇咳药无效,或休息时呼吸困难,临床或影像有RP 的证据,间断吸氧或可能需皮质激素治疗;Ⅳ级,严重呼吸功能不全,持续吸氧或辅助通气治疗;Ⅴ级,致命性呼吸困难。

5 放射性肺损伤的防治

肺为中度放射敏感器官,受辐射的肺在受到大于某个阈值的剂量和体积照射后,可导致放射性损伤。Graham 等[16]发现,非小细胞肺癌患者在接受放疗时,RP 发生与否和双肺V20直接相关,而且V20越高,RP 越严重,数据显示V20<22%时2 a 内未见RP 发生、V20介于22% ~31%时RP 发生率为7%、V20处于32% ~40%时为13%、V20>40%时为36%,所有严重RP 均发生在V20≥32%的患者中,其中致死性RP 发生在V20>35%的患者中,故为避免发生重度放射性肺炎,建议放疗时V20应<25%[17]。国外文献[18-21]报道了V5、V10、V13等与放射性肺损伤的相关性,因此,临床在用剂量体积直方图(dose volume histograms,DVH)评价放射性肺损伤发生率时对于上述参数越来越重视。

放射性肺损伤相关性因素很多,主要有:1)放射物理和放射生物因素,如射线的种类、能量、靶区大小、剂量分割方案、剂量学因素(通常以V20、V30、平均肺剂量等参数表示)、照射的时间剂量因子;2)患者的临床特征:年龄、性别、肿瘤部位、临床分期、基础肺功能情况、吸烟史、营养状况、合并基础疾病情况等;3)是否在放疗时合并化疗:许多化疗药物在增强放射敏感性,与放疗控制肿瘤起到协同作用的同时,还可能加重放射性肺损伤,如多西紫杉醇、环磷酰胺和长春新碱等,同步化疗的毒副反应又大于序贯化疗[22-24]。杨阳等[25]对143 例接受胸部放疗的肺癌及食管癌患者做了回顾性分析,使用CT CAE 3.0 标准定义放射性肺损伤及其分级,分别记录各患者的性别、年龄、既往手术史、化疗史、放疗史、同步放化疗、长期激素使用史、肿瘤计划靶区(planning target volume,PTV)、肺体积、放疗靶区、总剂量、单次剂量、肺平均受量、V5、V10、V20、V30及V40等因素,分别使用χ2检验、t 检验及Logistic 回归分析评价各因素与放射性肺损伤间的相关性,结果显示,在143 例患者中,共发生放射性肺损伤26 例(18.18%),其中I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级放射性肺损伤分别为13 例(9.09%)、8 例(5.59%)、3 例(2.10%)和2 例(1.40%);Logistic 回归分析的结果表明既往化疗史、放疗史、同步化疗、KPS 评分、放疗靶区、单次剂量、肺平均受量、V20、V30及V40均与放射性肺损伤的发生相关。

吕国庆等[26]对比了Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌术后采用3 种不同放疗方式引起的放射性肺损伤,其结果显示常规放疗+调强适形放疗、常规放疗、常规放疗+三维适形放疗后的RP 发生率分别为1.8%、32.7%、36.3%(P<0.05)。Vogelius 等[27]发现,高度适形的光子低剂量照射可能成为预防非小细胞肺癌放化疗后放射性肺损伤的一种措施。提示先进的放疗技术是现今放射性肺损伤的有效防护措施之一,如采用立体精确定位照射对放射性肺损伤的发生有延缓作用,但在放疗技术的改进上仍面临着较大挑战[28]。一项研究[29]指出,调强适形放疗与三维适形放疗相比,可能会有更高的放射性肺损伤发生率。新技术的应用虽然提高了靶区的适形性和靶区剂量,但在临床中确出现了小剂量大体积的特点,即增大了周围正常的肺组织的照射体积,使得正常肺组织接受了更多的小剂量的照射,同时由于放射线具有低剂量超敏现象,即当剂量为0.2 ~0.5 Gy 时很敏感,这可能是放射性肺损伤的重要原因之一。

随着放疗技术的提高,胸部肿瘤的治疗效果原则上应有明显的提高,相应的并发症也将会随之减少。但由于正常组织的生理性运动,如呼吸、心脏跳动及血管搏动等,会引起肿瘤和器官之间的分次内运动,三维适形放疗和调强适形放疗在治疗胸部肿瘤时剂量的精确照射将受到一定的影响。为了使PTV 获得足够的处方剂量,放疗时必须勾画内靶区(irradiation target volume,ITV)来解决肿瘤运动所致的靶区剂量不足问题。当前,获取呼吸时相内精确呼吸运动信息的最佳方法是呼吸相关四维CT 扫描技术,其可获得不同呼吸时相的CT 图像,这些图像可精确描述每次呼吸时相内的解剖结构位置和其运动情况。有学者将主动或被动呼吸门控技术(呼吸门控放疗)和呼吸追踪技术用于弥补肿瘤分次运动所致误差,并减少由ITV 至PTV 的外放间距,由此减少周围正常组织不必要的照射,从而降低放射性肺损伤。Lorchel 等[30]认为,在食管癌放疗中,运用肺活量计系统时应在深吸气后屏气时相实施照射,运用自由呼吸门控系统时应在吸气时相实施照射,从而减少肺V20和心脏V40。

对于放射性肺损伤防护的研究大多数的结果来源于动物实验,临床防护的途径及效果仍不明确。RP 较常用的防治即给予糖皮质激素、还原型谷胱甘肽、角质细胞生长因子、阿米福汀、抗生素、支气管扩张剂、吸氧、祛痰等,还可应用中医方法治疗,但对于RIF 并无确切疗效,且长期大剂量使用激素会引起多种并发症。因此预防比治疗更重要,临床上对放射性肺损伤的预防主要是减少肺组织的受量,尽可能缩小照射体积,治疗肺部慢性疾病。但肺对放射线的耐受性存在个体差异,如能在治疗前识别那些发生治疗相关的肺损伤的高危个体,从而采取有效干预措施,则对减少胸部照射并发症更有意义。剂量学研究认为,产生放射性肺损伤的主要因素为照射体积和照射剂量。传统常规放疗多采用照射体积这个单一参数。随着三维治疗计划系统的应用,目前多采用DVH 来预测正常组织的放射性损伤。Rodrigues 等[31]应用DVH 上获取的不同剂量照射的肺体积占全肺体积的百分比、全肺平均剂量和正常组织并发症概率来预测放射性肺损伤,三者的敏感性和准确度分别为50% ~75%、52% ~81%,64% ~81%、55% ~65%和56% ~100%、55% ~76%。放射性肺损伤的发生存在个体差异,与机体基础肺功能及对射线的敏感程度均有关。因此仅仅依靠临床指标和物理学参数来预测放射性肺损伤,其敏感性和准确度可能不够,加入肺功能,参照一些生物学指标应该会增加预测的准确度和特异性。

6 结语

放射性肺损伤是提高胸部肿瘤放疗剂量的主要限制因素之一,多种治疗方法的综合运用,患者的生存期不断提高,放射性肺损伤也更长期地影响着患者的生活质量,从而抵消了放疗带来的益处,严重者甚至危及生命。肺组织为典型的晚反应组织,具有较强的修复能力,因此,放射性肺损伤的防护是必要而且可行的。三维适形放疗与常规放疗比较,在治疗的精确性和重复性上具有一定的优势,但随着照射野数的增加,肺受低剂量照射体积明显增大。这就提醒临床医生,在治疗过程中需更新放疗计划设计,在提高放疗剂量争取最大的肿瘤控制的同时并不增加放射性肺损伤的发生。李长虎等[32]已证实了非小细胞肺癌放疗中应用CT 图像融合技术能更准确地对整个疗程危及器官的受量进行评估,Semenenko 等[33]通过动物实验发现低剂量大体积照射比高剂量小体积照射对肺的损伤更重。CT 图像融合在局部加量时可以使大部分射线沿原“弹道”射入,对正常肺组织损伤的体积相对较较,获益更大。因此,相信随着分子生物学、图像分析技术、基因技术在放疗领域的不断深入,现代放疗设备和技术的应用,未来临床工作中将能更有效地对放射性肺损伤进行诊断和治疗,最大程度的减少放射性肺损伤的发生。

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