我国皮内注射用卡介苗使用说明书修订意见

赵爱华 寇丽杰 徐苗 王国治

皮内注射用卡介苗是我国计划免疫疫苗之一，现有说明书刊于《中国人民共和国药典2010年版》中[1]。内容包括药品名称、成分性质、接种对象、作用用途、规格、免疫程序和剂量、不良反应、禁忌、注意事项等。然而随着时间的推移，现有说明书的内容仍有待完善，以下对说明书中的相关项目、内容提出修订建议，以供参考。

接种对象

现行版说明书中接种对象规定为出生3个月以内的婴儿或用5 IU PPD试验阴性的儿童(PPD试验后48～72 h局部硬结平均直径在5 mm以下者)。

该规定内容实际将接种对象分为两类人群，一类为出生3个月内的婴儿，二类为PPD试验阴性的儿童。

第一类人群与国家计划免疫接种对象最相关，药典中规定的描述意味着婴儿出生3个月内均可接种卡介苗，但我国《预防接种工作规范》[2]中规定卡介苗接种时间为出生时(即出生24 h内)，明显与说明书内容有差异。

第二类人群通常为需要补种疫苗的>3月龄的儿童，原因为免疫接种未成功、其他原因未接种等，对这类人群在进行免疫接种前，需进行结核菌素试验，阴性者接种卡介苗。

《中华人民共和国药典2010年版》与《预防接种工作规范》均为我国法规性文件，其对卡介苗接种时间规定不一致的矛盾，可能使基层无法具体操作，也可能增加预防接种纠纷的风险。解决这一矛盾有两种方式可供参考。

1.维持《中华人民共和国药典2010年版》中现说明书对接种对象的描述，修改《预防接种工作规范》中卡介苗的接种程序与说明书内容一致：尽管世界卫生组织建议在结核病高负担国家，尽早接种卡介苗以预防原发性结核病[3]。但这并非意味着婴儿出生24 h内即接种疫苗。因为新生儿免疫系统发育不够成熟，功能尚欠完善，存在生理性免疫低下的特点。其次在婴儿出生24 h内，通常无法全面了解婴儿的健康状况，如免疫功能是否缺陷、是否患有先天性心脏病等。而卡介苗接种是有禁忌证的，如过敏者、免疫不全者、皮肤病患者等，如卡介苗最严重不良反应——全身播散性卡介菌感染通常发生于原发或继发的免疫缺陷，如重症联合免疫缺陷病(SCID)，慢性肉芽肿病(CGD)、白细胞介素12 (IL-12)与γ干扰素(IFN-γ)通路缺陷、X-连锁高IgM血症、X-连锁无丙种球蛋白血症、高IgE综合征及其他还没有确定的免疫缺陷患者[4-7]。卡介菌播散性感染后，临床预后差，病死率高，而婴儿一旦死亡，对家庭及社会影响巨大。因此出生24 h内无法完全排除免疫禁忌证，接种卡介苗的风险较高，而婴儿在3个月内所处的环境相对单纯，通常情况下感染Mtb的风险不高。在3个月内接种卡介苗则可大大降低24 h接种由个体因素带来的风险。

2.将《中华人民共和国药典2010年版》中现说明书中接种时间改为1个月：如上所述，出生1个月时，婴儿已度过新生儿期，免疫系统相对完善、个体健康情况已基本了解；已经有充分时间排除接种禁忌证，此时接种卡介苗，对于个体而言，安全性高于出生时接种。如此修改，对《预防接种工作规范》中卡介苗免疫接种程序的规定也提供了依据。

另外针对>3月龄以上学龄儿童接种卡介苗，结核菌素试验非常必要；通常>3月龄的学龄儿童Mtb感染率会低于成人，但并不排除感染的风险。一项针对上海地区小学生和青少年的Mtb潜伏感染相关因素研究结果显示，Mtb潜伏感染率为4.7%[8]。对已感染儿童直接接种卡介苗，可能产生严重局部反应，如Koch反应，尽管发生的概率不高，但相对于发生不良反应的个体而言则为百分之百。从安全角度考虑，此类人群应在进行PPD试验后接种卡介苗。

综上所述，对“接种对象”修改有两条意见：(1)维持现状；(2)更改接种时间，具体如下：接种对象为出生1个月的婴儿或用5 IU PPD试验阴性的儿童(PPD试验后48～72 h局部硬结平均直径在5 mm以下者)。

不良反应

疫苗不良反应按性质可分为一般反应与异常反应[7]，按临床损害分为一过性生理功能障碍和组织器官、功能损害。

现版《中华人民共和国药典2010年版》说明书中卡介苗不良反应按临床损害出现的频率分类，分为常见不良反应、罕见不良反应、极罕见不良反应。同时对出现不良反应如何诊治进行了简要说明。常见不良反应包括局部红肿、局部脓肿和溃疡、淋巴结反应、发热反应；罕见不良反应包括严重淋巴结反应、瘢痕疙瘩；极罕见不良反应包括骨髓炎、过敏性皮疹和过敏性发绀。

一项对全国2009—2010年卡介苗疑似预防接种异常反应监测分析研究结果显示[9]，卡介苗一般不良反应有发热、局部红肿、局部硬结；异常反应包括淋巴结炎、局部脓肿、过敏性皮疹、过敏性休克、全身播散性卡介苗感染等。构成比从高到底分别为淋巴结炎、局部脓肿、局部红肿、局部硬结、发热、全身播散性卡介菌病、过敏性休克、血小板减少性发绀、血管性水肿、喉头水肿、热性惊厥，其他如肉芽组织增生。2000—2009年卡介苗疑似预防接种异常反应(AEFI)文献分析结果显示，不良反应构成比从高到底分别为局部脓肿、局部硬结、淋巴结炎、全身播散性卡介菌病、过敏性皮疹、过敏性发绀、瘢痕疙瘩、骨髓炎、皮肤结核、过敏性休克[10]，另外在对2000—2007年的卡介苗疑似接种异常反应文献分析的结果显示,卡介苗接种不良反应还包括苔藓样皮损、肺结核等[11]。

卡介苗接种不良反应类型临床报道多达20多种，目前说明书中不足10种，对于未列入的不良反应的处置指导有限，甚至最严重的不良反应——全身播散性卡介菌病未列入。因此，建议增加卡介苗说明书中不良反应的内容(具体修改如下)：(1)发热：接种疫苗后可出现一过性发热反应。其中大多数为轻度发热反应，持续1～2 d后可自行缓解，一般不需要处理；对于中度发热反应或发热时间超过48 h者，可给予对症处理。(2)局部红肿：接种2周左右，局部可出现红肿浸润，若随后出现化脓，形成小溃疡，一般8～12周后结痂。一般不需处理，但要注意局部清洁，防止继发感染。脓疱或浅表溃疡可涂1%龙胆紫，使其干燥后结痂；有继发感染者，可在创面撒布消炎药粉，不要自行排脓或揭痂。(3)局部硬结：皮内卡介苗接种后2～3 d内，接种处皮肤略有红肿，可隆起一凸痕，约30 min后可消失，为非特异性反应。特异性反应要在接种后2～3周才出现，局部发生红肿、丘疹状浸润硬块，平均直径10 mm左右，逐渐软化成白色脓疱可自行破溃，直径3～5 mm，8～12周后大部分愈合；痂脱落后可在局部形成一稍凹陷的瘢痕。整个过程持续8～12周。一般不需处理，但要注意局部清洁，防止继发感染。(4)局部脓肿：局部脓肿和溃疡直径超过10 mm及长期不愈(>12周)，应及时诊治。(5)淋巴结炎：接种侧腋下淋巴结(少数在锁骨上或对侧腋下淋巴结)可出现轻微肿大，一般不超过10 mm，1～2个月后消退，为卡介苗接种后正常反应。如遇局部淋巴结肿大(>10 mm)、软化形成脓疱、破溃、化脓，临床表现为干酪性、脓肿型、窦道型等异常反应，为卡介苗淋巴结炎，应及时诊治。(6)全身播散性卡介菌病：一般在接种卡介苗后数月至数年发病，起病多于周围淋巴结开始，如有的先从接种侧腋下、耳前或颈部淋巴结发生肿大，范围逐渐增大，或成为溃疡，逐渐累及整个淋巴系统甚至到内脏。应及时诊治。(7)过敏性皮疹：属于Ⅰ型超敏反应, 表现为麻疹样或猩红热样红斑形皮疹，荨麻疹样皮疹，也可以表现为表皮的水疱。有时可伴有浅表性淋巴结肿大，有继发感染者常有发热。应及时抗过敏药物治疗，使用抗组胺类药物等。(8)过敏性发绀：属于Ⅱ型超敏反应，原因可能是患者对卡介苗某些附加剂过敏，引起皮下或黏膜出血而致发绀。一般起病急，可有发热，并出现各种皮疹。皮疹以四肢伸侧为多见，对称分布；有时伴关节痛或腹痛。血小板计数及出血、凝血时间大多正常。预后一般良好。(9)过敏性休克：属于Ⅰ型超敏反应，多在接种后数分钟发生。首先皮肤发痒，出现青紫斑点，继之出现呼吸困难、发绀等周围循环衰竭的症状，表现为典型的急性超敏反应。应及时输氧、抗过敏治疗、防止继发感染。(10)瘢痕疙瘩：是一种皮肤的结缔组织增生物，不能外科手术切除，手术后均会复发，且较术前明显增大。(11)骨髓炎：多发于四肢长骨，尤以股骨和股骨颈最多，次为胫骨、肱骨、桡骨和掌骨等部位，病变多局限于一处骨骼，病变骨骼相应处肿胀、疼痛，患者站立困难、跛行。应及时诊治，预后良好。(12)皮肤结核：一般在接种后1年内发生，皮疹进展缓慢，经过温和，有自愈倾向。皮损部位组织学检查可见有结核样病变，采用抗结核药物全身治疗时应同时应用2～3种抗结核药物，如异烟肼、利福平、异烟肼联合利福平(或利福喷丁)。在用抗结核药物的同时，应用维生素D2，效果更好。

禁 忌

现说明书中卡介苗接种禁忌对象有6类人群，具体内容如下：(1)对已知该疫苗的任何成分过敏者；(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下或者正在接受免疫抑制治疗者；(4)患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病患者；(5)妊娠期妇女；(6)患湿疹者或其他皮肤病患者。

这6类人群中，除了妊娠期妇女，其他5类人群，根据现说明书规定的接种时间，出生3个月内，是可能排除的，但是若按照我国《预防接种工作规范》中规定出生24 h内接种，排除可能性小。而妊娠期妇女也不属于接种对象。

针对第三类人群，免疫缺陷、免疫功能低下者，除了先天性免疫功能缺陷者、白血病、淋巴瘤或全身恶性疾病等患者，应该特别关注HIV感染者，因为我国不仅是结核病高负担国家，也是HIV高负担国家[12]。在HIV高流行地区，HIV母婴传播率高达33%～35%，同时婴儿和儿童HIV感染90%是通过母婴传播的[13]。

世界卫生组织曾于2004年提出有症状的HIV感染者为卡介苗接种禁忌[3]，但是感染HIV的婴儿，在出生时是没有症状的，临床表现一般在3个月后才出现。 而目前越来越多的证据表明，感染了HIV的儿童，在刚出生时接种卡介苗，并于后来发展为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)，其罹患播散性卡介菌病的风险更高[14-15]。对于这些儿童，与接种卡介苗有关的风险超过了用疫苗预防严重结核病的潜在利益。因此，对于出生时即感染HIV婴儿的卡介苗接种问题，WHO现在推荐遵循全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)的建议来执行[16]，即对已知感染了HIV的儿童，即使无症状也不应进行卡介苗接种[17-18]。对于高危人群，应尽早进行排除HIV感染的检测，感染排除后进行疫苗接种。

因此建议对禁忌第三类人群进行说明，强调HIV感染者的接种问题，具体修改意见如下。

禁忌：(1)对已知该疫苗的任何成分过敏者；(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下(包括HIV感染者)或者正在接受免疫抑制治疗者；(4)患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病患者；(5)妊娠期妇女；(6)患湿疹者或其他皮肤病患者。

注意事项

现说明书中“注意事项”内容共有10条，主要涉及接种方式、接种对象、样品处置等注意事项；未涉及到卡介苗接种效果考核内容。

卡介苗接种效果考核有两种方式，一种为直接考核方式，即接种12周后查验PPD反应，PPD试验阳性，意味着机体产生细胞免疫反应，是卡介苗接种成功的标志[16]；但国家并无明文规定必须进行PPD试验考核，目前仅北京等少数地区实行，其他地方仅进行部分抽查。二为间接考核方式，即查验卡痕的形成，因为卡介苗接种后通常会在注射部位出现轻微局部反应(红斑、硬结、压痛)，随后形成溃疡、结痂，最终形成卡痕。通常卡痕大小与PPD阳转率相关，一般情况下卡痕大者阳转率高，卡痕小者阳转率低。如在西藏地区的一项调查结果显示，卡痕≥4 mm儿童的PPD阳转率(≥5 mm)为45.95%，卡痕≤3 mm儿童的阳转率为30.9%，二者差异具有显著统计学意义。而北京地区调查中，卡痕≥3 mm 者的PPD阳转率为99.4%，卡痕<3 mm 者的PPD阳转率为93.1%，二者差异也具有显著统计学意义[19-20]。但是有卡痕者并不意味着免疫成功，因为西藏地区卡痕大者的PPD阳转率仅为45.95%，远低于卡介苗接种阳转95%的考核指标。同时也不代表无卡痕者免疫失败，因为北京地区结果显示无卡痕者在疫苗接种6个月时复查则全部阳转。因此，卡痕是接种过卡介苗的标志，不能完全代表卡介苗接种成功，也不代表机体对结核分枝杆菌有相应的免疫保护。

因此，针对我国结核分枝杆菌感染率高现状，卡介苗接种后应进行阳转考核，首选PPD试验，次选卡痕查验。建议在“注意事项”中增加对无卡痕者补种前进行PPD试验的说明。同时对其他内容进行合并，具体增加与修改的内容如下。

注意事项：(1)严禁皮下或肌内注射。(2)接种卡介苗的注射器应专用，不得用做其他注射，以防止产生化脓反应。(3)以下情况者慎用：家族和个人有惊厥史者、患慢性病者、有癫痫史者、过敏体质、哺乳期妇女。(4)开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。(5)疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗复溶后出现浑浊等外观异常者均不得使用。(6)疫苗瓶开启后应立即使用，如需放置，应在2～8 ℃容器内储存，并于30 min内用完；使用时应注意避光，剩余均应废弃。(7)应备有肾上腺素等药物，以备偶有发生严重超敏反应时急救用。接种者在接种后应在现场观察至少30 min。(8)注射免疫球蛋白者，应至少间隔1个月以上接种本品，以免影响免疫效果。(9)严禁冻结。(10)接种后12周进行卡介苗接种考核，无卡痕者如PPD试验阴性，则需补种卡介苗。

药物相互作用

现版《中国药典》中说明书中无“药物相互作用”项内容。

目前说明书的“禁忌”中明确了接受免疫抑制治疗者为禁忌。免疫抑制治疗者因使用抑制机体免疫功能的药物，如免疫抑制剂(环孢霉素、来氟米特、西罗莫司、他克莫司)、糖皮质激素、烷化剂、抗代谢药物等，对这样的人群接种卡介苗活菌免疫，与免疫功能天然受损者相似，易引起卡介苗全身播散性感染，预后差。可见免疫抑制剂的使用，增加了卡介苗接种不良反应发生的风险。

有的药物则会能影响卡介苗的活力，如抗结核药物，一线抗结核药物利福平、异烟肼、链霉素，二线抗结核药物阿米卡星、氧氟沙星等，均可以抑制卡介苗的生长，从而影响卡介苗的免疫效果。

另外，有的药物与卡介苗同时使用，可能影响其在体内的代谢，如卡介苗接种能显著提高茶碱平均血浆半衰期。大多数患者会经历一个短暂和轻微的血浆茶碱水平上升期。

因此，在进行卡介苗接种时，应考虑药物相互作用。而目前说明书中并无此项内容，建议增加，内容如下。

药物相互作用：(1)免疫抑制剂(如环孢霉素、来氟米特、西罗莫司、他克莫司等)：免疫抑制剂将导致机体免疫力降低，行活菌免疫接种后可导致接种者发生严重甚至致命的感染。(2)糖皮质激素：按常规，大剂量糖皮质激素(每日用量超过10 mg强的松或等量的其他糖皮质激素，连续2周以上)致免疫力抑制患者，不应该接受减毒活疫苗免疫。大量类固醇所致的免疫抑制会产生对减毒疫苗的不完全应答反应。但糖皮质激素低-中剂量短期(小于14 d)全身使用、局部使用、或低-中剂量短效糖皮质激素长期替代治疗，以及关节内、囊内、跟腱糖皮质激素注射不应视为减毒活疫苗接种的禁忌。替代疗法中类固醇剂量，诸如治疗阿迪森病，对免疫无抑制作用。(3)茶碱：卡介苗接种能显著提高茶碱平均血浆半衰期，大多数患者会经历一个短暂和轻微的血浆茶碱水平上升期。

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