视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视研究进展△

沈阳 钱宜珊 周行涛

视网膜有髓神经纤维是由异常分布到视网膜的少突胶质细胞形成有髓神经纤维导致的。视网膜可见不透明灰白条纹，边缘呈羽状，病灶常沿神经纤维分布，多在出生后数月内发病，也可在任何年龄发病，患眼可无任何临床症状，仅在眼科检查时意外发现，但也可伴发轴性近视、屈光参差、弱视等一系列症状群，严重威胁患者视觉和视功能［1-2］。

随着我国医疗卫生水平的日益提高和全民医疗保健意识的增强，部分视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视患者在学龄期甚至婴幼儿期常规体检时被检出。但目前该综合征的流行病学特征、发生机制和治疗原则尚不明确，具体治疗方案及疗效均无定论［3］。本文就视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视最新的研究进展予以综述。

1 流行病学

Straatsma等［3］一项对于3968个样本量(7936眼)的随机序贯性观察发现，视网膜有髓神经纤维患病率约为0.98%，0.54%被观察眼患有视网膜有髓神经纤维，12%患者伴发有其他眼部异常，患者中7.7%累及双眼。Kaimbo等［4］指出视网膜有髓神经纤维伴发高度近视和弱视概率为35%，若双眼屈光参差严重者还可能出现斜视，而伴发高度远视和远视性弱视者罕见。患者中单眼发生比例＞90%，好发于视盘上方和颞侧视网膜。患病率在性别上未见明显统计学差异，家族遗传现象非常罕见，但也有相关报道［3-4］。目前国内尚无对视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视患病率的大样本量流行病学研究结果，且其遗传倾向不明确，发生机制可能受多种因素的影响与制约。

2 病因学及病理机制

目前主要认为视网膜有髓神经纤维由筛板功能异常及少突胶质细胞或神经胶质细胞异常分布到视网膜致使视网膜无髓神经纤维髓鞘化引起［3］。Tansley［5］提出鼠、兔等动物筛板结构与功能进化落后，眼后极部呈现有较深的生理性视盘凹陷和广泛的视网膜有髓神经纤维，与之相反，筛板结构和功能进化较完全的生物视网膜神经髓鞘化非常罕见。这暗示视网膜有髓神经纤维发生的病理、生理学基础可能与筛板缺陷有关。但也有学者对患者行脑部和眼部行磁共振检查结果并未发现这些患者有明显的筛板结构异常［6］。

在视觉通路上，有髓神经纤维起自丘脑外侧膝状体并向前行进，最终中止于筛板。巩膜最初由角巩膜缘向后生长形成，筛板则发育较迟且在出生后的早期仍未发育完全，因此视网膜有髓神经纤维可能因外侧膝状体向筛板方向由后向前的髓鞘化进程快于由角膜巩膜缘向后方筛板的发育进程而引发。这一发育进程的失衡也可能是导致患眼眼轴发育异常的重要原因之一。同时也提示虽然视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视虽多在患者出生数月后被发现，但相关病理、生理变化可能在胎儿期就已开始发生。

3 诊断及分类

视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视确诊依据其典型的症状和视网膜典型改变。最常见的症状是视物模糊，多单眼发病，直接检眼镜可窥见沿视网膜神经纤维分布边缘呈羽状的透明灰白条纹。病变累及视网膜范围，仅限于视盘周围者往往无明显临床症状［3］，而大面积的视网膜有髓神经纤维或病变累及黄斑的患者多伴发高度甚至超高度近视、弱视甚至斜视等视觉缺陷［7］。2010年Gharai等［8］报道了采用谱域相干光断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SDOCT)结合Zeiss Cirrus HD-OCT 4000检测了1例9岁儿童和1例25岁青年女性视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视患者。将他们的视网膜厚度，与各自对侧眼及正常对照组相比，发现患眼视网膜内圈(1～3 mm)及外圈(3～6 mm)视网膜厚度明显下降，虽然黄斑部视网膜厚度正常，眼底照片未见病灶累及黄斑，但2例患者的患眼在0.5 m处均仅有指数视力，提示OCT检查也有助于诊断。

根据国内外报道的病例特点，该综合征可按发生方式和症状及体征的严重程度分类。

按发生方式可分为:①散发型:无遗传倾向，在临床上最为常见，多累及单眼，有髓神经纤维分布视网膜范围较大者或近视度数较高，并由此形成病理性屈光参差，患眼可发生弱视甚至斜视［9］。②家族遗传型:临床上较为罕见，症状各异。目前认为可能是常染色体隐性遗传，可仅表现为患眼视网膜布有羽状有髓神经纤维，也可伴随其他先天性眼部发育异常或系统性疾病如神经纤维瘤病、Down 综合征等［1，10］。

按症状和体征的严重程度可分为:①轻型:视网膜有髓神经纤维累及区域多仅限于视盘周围几个视盘直径范围内，患眼可无任何临床症状，或仅为中低度近视，也有个别病例报告患者为中低度远视。可合并轻度弱视，一般无斜视［9］。②中型:视网膜有髓神经纤维累及区域可达视网膜赤道部，黄斑结构多无明显异常，患眼多为中高度近视合并病理性屈光参差及弱视，可伴有斜视，若累及视神经还可出现生理盲点的扩大。③重型:视网膜广泛累及，若累及黄斑，患者视物可出现环形暗区，患眼超高度近视合并严重的病理性屈光参差、弱视及斜视［11］。

4 治疗及预后

视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视患者可能在儿童时期就表现出视力缺陷，也可能到成年后才逐渐表现出视力损害［8，12］。虽然国内外均有文献指出视网膜有髓神经纤维一旦髓鞘形成后病情很少进一步发展，但也有报道指出视网膜受累范围会逐年缓慢扩大，当病灶累及黄斑时最佳矫正视力下降明显［12-14］。故应对视网膜有髓神经纤维无临床症状的患者应建议长期随访，以便及时干预。目前针对该综合征的主要治疗方法除了一般的屈光矫正之外，还有长期遮盖治疗。对于轻型患儿经数年疗程的遮盖治疗后预后较好，有报道［10，14］最佳矫正视力可达0.7或以上。但中型和重型患者合并有高度近视性弱视，遮盖治疗和弱视训练会促进患儿眼轴的进一步延长和近视度数的升高，有增加玻璃体视网膜并发症发生率的风险［15-16］。因此，为患有该综合征的患儿建立屈光发育档案长期监测眼轴长度、屈光度、最佳矫正视力、斜视度、双眼视功能及眼底视网膜变化对于判断病情、制订和调整治疗方案、评价治疗效果及临床研究是非常必要的。

较多病例报告显示轻中型患者遮盖治疗后最佳矫正视力提升较为明显，而重度患者最佳矫正视力提升有限［7，17-18］。Kee等［7］对12例1.6～8.5岁患儿的长期治疗随访过程中发现，遮盖治疗对5例轻型患者(屈光度数为-1.50～-8.00 D，平均-5.73 D;屈光参差为-4.00 ～-8.75 D，平均-6.38 D)效果相对较好，经过平均3.1年的遮盖治疗后最佳矫正视力从最初的20/200～20/50提升到20/30～20/25，且视网膜有髓神经纤维累及范围局限于视盘周围，无明显扩大，黄斑未见异常。对4例中型患者(屈光度为-3.75 ～-9.75 D，平均-7.81 D;屈光参差为-6.00 ～-13.00 D，平均-8.97 D，其中 2 例患者均伴发持续性外斜视，1例伴发间隙性外斜视)治疗效果也较明显。经过平均2.6年遮盖治疗后，最佳矫正视力从最初的不能注视、仅有指数视力和20/200远视力最终提升至20/200～20/40，但斜视未见明显好转。而最后3例重型患者(屈光度为-9.25～-13.00 D，平均-11.08 D;屈光参差达-10.50 ～-13.25 D，平均-6.38 D)经平均1.3年遮盖治疗效果并不明显，最终矫正视力仍低于20/200，其中1例患者始终存在外斜视。该研究提示视网膜有髓神经纤维伴发近视者遮盖训练治疗效果可能与近视度数、屈光参差、弱视和斜视程度呈负相关，近视度数越高，屈光参差性弱视和斜视严重，黄斑结构异常的患者遮盖治疗效果有限。Hittner和Antoszyk［18］也认为2眼屈光参差的差异和病变累及视网膜范围与预后负相关，并指出轻型和中型患者预后一般较好，应积极干预。

对于每天遮盖治疗的时间目前尚无定论。有学者指出完全性遮盖(全天遮盖)虽然会破坏双眼视，但较严重的屈光参差性弱视患者本身就不具备双眼视，故完全性遮盖能最大限度解除优势眼的抑制，刺激弱视眼提升视觉。但主张部分性遮盖(每天遮盖数小时)的学者认为，部分性遮盖可以尽可能保留患者双眼视，且每天2 h的遮盖治疗与每天6 h遮盖对弱视的治疗效果就已相同，更短的遮盖时间使患者依从性更好［19-20］。对于近视性弱视患者在提升患眼视力同时也要注意防止眼轴的进一步延长和近视度数的加深。因此对轻型和中型患者部分性遮盖可能较完全性遮盖更有利，而重度患者考虑到遮盖训练对最佳矫正视力提升不明显［7，21］，治疗重心或更应偏向于阻止患眼眼轴病理性延长，延缓近视进展，遮盖治疗应谨慎。

Williams等［22］报道了1例视网膜有髓神经纤维合并视网膜前膜、黄斑水肿患者行玻璃体切除术后视网膜有髓神经纤维消失的病例，认为该现象可能系术后视网膜局部缺血或萎缩造成，提示视网膜髓神经纤维病灶采用手术方式消除的可能性，但手术的意义和对视功能和视力的改善值得进一步探讨。

5 展望

视网膜有髓神经纤维合并高度近视参差性弱视对婴幼儿和学龄期患者造成的视觉、视功能的危害是可控、可治的，建立和完善儿童屈光发育档案和长期随访机制，定期监测患儿眼轴长度、屈光度、最佳矫正视力、视功能和眼底改变，有助于对该综合征的及时发现和干预，有助于多中心相互探讨和交流更有效、安全的治疗方案，也有助于为研究该综合征的发生原因和最终转归提供病例资料。在诊断方面新型OCT等眼科仪器的运用，使得人们对视网膜有髓神经纤维视网膜改变有了更直观和深入的了解，视网膜各部厚度的轻微改变可能预示着病情的变化，较直接检眼镜和眼底照相更为灵敏地反映视网膜病灶累及部位。基因和分子生物技术的进步有望在基因和分子生物学层面揭示该综合征的发生机制［23-25］。基因和分子生物学诊断或可较传统的诊断方式更早期地发现异常以便尽早干预。应用新技术和新型眼科仪器对该综合征进行更细致的分类、分型和判断病情及转归也将是今后重要研究的方向之一。在治疗方面，屈光不正和屈光参差的矫正方式和遮盖治疗的方案优化，将是治疗主要探讨和研究的方向。此外，手术去除视网膜有髓神经纤维的可能性也得到了实践论证，基因和分子生物学技术的发展也有望使药物和基因治疗成为可能。根据每位患者具体病情和病程进展，为其个性化确定治疗方法和方案可能成为该综合征今后研究的方向之一。鉴于单眼患有视网膜有髓神经纤维患者常同时出现患侧眼高度近视和屈光参差性弱视的典型综合征，而目前还未能对此确立为独立的病，在将来该综合征或可命名为“视网膜有髓神经纤维-高度近视-屈光参差性弱视综合征”［26］。

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