氨甲环酸在人工关节外科领域的应用

马金辉 孙 伟 高福强 王云亭 李子荣

. 综述 Review .

氨甲环酸在人工关节外科领域的应用

马金辉 孙 伟 高福强 王云亭 李子荣

关节外科手术失血量一般较大，初次人工全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 后的失血量可达到 1000～1790 ml[1]，初次人工全髋关节置换术 ( total hip arthroplasty，THA ) 失血量更大，平均可达到 1944 ml[2]，脊柱外科手术亦有大量出血的风险。随着外科手术技术的提高，例如小切口全髋关节置换术 ( minimal incision THA，MIS-THA ) 等骨科微创手术，以及自体血回输、术后引流血回输、急性等溶性血液稀释、人重组促红细胞生成素 ( erythropoietin，EPO ) 的使用，术中控制性低血压等骨科围手术期血液管理方式[3]的提高使骨科大手术失血量有所减少，但临床上大部分患者术后仍须行输血治疗。然而输血引起的并发症较多，且增加患者的住院费用，延长住院时间。在众多预防措施中，人工合成的抗纤维溶解药物-氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 在关节外科手术中能够起到有效的止血作用，并且经济、安全。现就 TXA在关节外科领域的应用作如下综述。

一、概述

1. TXA 的作用原理及机制：TXA 最早被报道静脉应用于骨科膝关节手术中，取得了较好的止血效果[4]。随后有报道指出，将 TXA 应用于骨科脊柱手术和 THA 均取得了较好的止血效果[5-6]，然而有关关节腔内应用 TXA 的报道，国内外相对较少。TXA 是赖氨酸合成的衍生物，作用机制为与纤溶酶原结合，阻止纤溶酶降解纤维蛋白，起到抗纤溶作用，但不会促进纤维蛋白的合成[7]。另外，由于TXA 的抗纤维蛋白溶解酶原作用，其可能有血小板保护及抑制血小板激活因子效应的作用[8]。

TXA 分子主要在局部伤口的活动性出血点起作用，而不是在出血的血管内部发挥作用，同时关节内的 TXA 对纤溶蛋白降解过程存在竞争性与非竞争性抑制作用。基于非竞争性抑制作用，其可以抑制纤维蛋白溶解，促进纤维蛋白凝血块的稳定，有效减少受损伤组织表面所渗出、漏出的血液丢失[9]。

2. TXA 的药代动力学：口服 TXA 后 3 h 可达到最大血浆药物浓度[10]，静脉应用 TXA 的半衰期为 2 h[11]，当静脉应用 TXA 的剂量为 15 mg / kg 时，其血药浓度会维持在有效血药浓度之上，抑制纤维蛋白溶解的效应可持续 4～6 h；TXA 可以较容易地进入大关节腔，静脉应用后15 min，关节液内的 TXA 可达到与血浆中相近的药物浓度[12]。静注量的 90% 于 24 h 内经肾脏排泄[10]。关节腔内注射 TXA 能够较快地被组织吸收，在关节液中维持大约3 h 的生物半衰期[13]。

3. TXA 的药物相互作用：TXA 与其它药物联合使用有可能增加血栓形成的危险[14]，所以应尽量避免与口服避孕药、雌激素联合使用。

二、TXA 的给药途径及剂量选择

TXA 常用的用药方法为静脉途径给药，也可行口服或关节腔内局部用药，但禁止行神经鞘内注射或脑内注射[14]。相关文献推荐，静脉应用：TXA 500～1000 mg，每日 3 次；口服：每次 1～1.5 g，每日 2～3 次，可以抑制局部纤溶亢进；单一剂量 1 g 或 10 mg / kg 浓度的 TXA缓慢静脉注射能够抑制全身纤溶亢进[10]。欧洲麻醉学协会推荐，在骨科手术中静脉应用 TXA，剂量为 20～25 mg / kg[15]。另有文献指出，在 TKA 手术止血带释放前静脉注入 10 mg / kg 的 TXA，即可起到有效的止血作用[10]。有学者指出，在 THA 或 TKA 手术中静脉注射较高剂量 ( ≥30 mg / kg ) 的 TXA 止血效果显著[16]，且 TXA 似乎存在剂量依赖效应，连续、多次重复注射作用更佳，如果把剂量再增加 10～15 mg / kg 并不会改善疗效[17]。由于在骨科手术后纤溶亢进可以持续 12～24 h，因此在术后追加使用 TXA 可以增加止血效果[18-19]。一般在 TKA手术中，止血带释放前 10～15 min 静脉应用 10 mg / kg TXA 1 次，术后 3 h 同等剂量再应用 1 次。也有文献报道，在 TKA 手术中，止血带应用前 20 min 即静脉注射10 mg / kg TXA 1 次，术中止血带释放前 15 min 再静脉应用 10 mg / kg TXA 1 次，术后 3 h 再静脉追加 10 mg / kg TXA 1 次[20]。此种方法与其它静脉应用 TXA 的方法比较，止血效果最佳。该文献同时指出，骨科手术一开始即激活了纤维溶解活动，TKA 手术中止血带的使用进一步加剧了纤溶活动。纤维溶解活动是一种瀑布级联反应，抑制其起始阶段能够达到最佳的止血效果[21]。止血带应用前 15 min 静脉给予 TXA 可以在手术侧肢体达到最高的血浆药物浓度，能够抑制纤维溶解活动的起始阶段，因此止血效果明显。Tanaka 等[22]也得出同样的结论。与此同时，静脉与关节腔内联合应用 TXA 的最新方法正在研究当中。

Yagi 等[23]指出，在行后路脊柱融合手术的先天性脊柱侧凸成人患者中静脉应用较大量 TXA ( 1 g，100 mg / h速度滴注 ) 可以显著减少术后失血量和输血量。Endres等[24]同样指出，在行后路脊柱手术的退行性脊柱狭窄与不稳定的患者中静脉应用 1 g TXA 可以减少术后失血量并提高术后血红蛋白浓度。关于脊柱手术中应用 TXA 的Meta 分析指出，静脉注射高剂量 TXA ( ≥15 mg / kg ) 对减少患者失血量及输血需要更有效，但对当 TXA 使用剂量＜15 mg / kg 时是否有效并不确定[25]。然而 Bednar 等[26]指出，在脊柱转移癌的手术中静脉应用较高剂量 TXA ( 1 mg / kg / h ) 对减少出血并不起作用，机制不明。另一项回顾性研究发现，在行后路脊柱融合手术中应用较高剂量TXA ( 20 mg / kg ) 可以减少 50% 患者的输血需要，但较高剂量 TXA 对减少失血与输血率无效，机制仍不清楚[27]。另一 Meta 分析指出，在脊柱手术中静脉应用较高剂量TXA ( ＞15 mg / kg ) 和较低剂量 TXA ( ≤15 mg / kg ) 同样可以减少手术失血量，且效果相近，差异无统计学意义，并且不存在剂量依赖效应[28]。以上研究表明，我们仍需要更大规模的研究来明确脊柱手术中应用 TXA 的最佳治疗剂量及是否存在剂量依赖效应。

关节腔内注射 TXA 一般是在人工 TKA 中止血带释放前、关节囊缝合后，而关节腔内应用 TXA 的最佳剂量仍在进一步研究当中。Wong 等[29]的实验指出，对行 TKA的两组患者分别应用浓度为 1.5% 和 3.0% 的 TXA 溶液于关节腔内，结果显示 1.5% TXA 组术后失血量为 1295 ml，3.0% TXA 组为 1208 ml，差异有统计学意义，显示应用较大剂量 TXA 术后失血量更少。随后 Paphon 等[30]的另一项实验报道，将 TKA 中关节内应用 TXA 的患者分为实验组 1 ( 250 mg TXA 配于 25 ml 生理盐水 )、实验组 2 ( 500 mg TXA 配于 25 ml 生理盐水 )，结果显示较大剂量TXA 对减少患者术后失血量及输血方面更有效。并且一项 Meta 分析结果显示：在 TKA 中关节腔内应用较高剂量 TXA ( ≥30 mg / ml ) 对减少患者失血量及输血需要更有效[31]。有学者指出，关节内应用 TXA 对减少 TKA 术后患者失血量似乎存在剂量依赖效应，剂量越大效果越明显，但仍需更大规模的研究来证实这一点以及明确最佳使用剂量[32]。关节内应用 TXA 较静脉应用更具优势：首先，关节内应用 TXA 可以避免或减少由静脉应用引起的潜在并发症，尤其适用于有心血管疾病、静脉血栓栓塞症及肾功能衰竭等病史的高危患者[33]。其次，关节内应用 TXA 对减少 TKA 术后失血量、输血量及输血率更有效[13]，研究显示静脉应用 TXA 组平均失血量为 ( 528±227 ) ml，关节内应用 TXA 组为 ( 426±197 ) ml；静脉组 66% 的患者不需要输血，关节组 80% 的患者不需要输血；静脉组患者平均输血量为 273.6 ml，关节组为 129.6 ml，差异有统计学意义。此外，关节内应用 TXA 直接作用于外科手术出血点，通过阻止关节腔内的纤维蛋白溶解，对部分微血管起到止血作用。最后，关节腔内注射 TXA 能够较快地被组织吸收，在关节液中维持大约 3 h 的生物半衰期，比静脉应用作用时间更长。

有文献指出，在非骨水泥型 TKA 切口缝合后、松止血带之前，通过患者膝部留置的引流管注射 TXA 并立刻夹闭引流管 1 h，可以减少患者术后 48 h 内引流管引流量、血液流失与输血需要，与没有注射 TXA 和夹闭引流管的患者相比，术后第 7 天的血红蛋白水平明显升高，同时由于术后出血的减少，这些患者皮下与关节内血肿的发生率也大大减少[34]。另有报道指出，在计算机辅助下的全膝关节置换术 ( computer-assisted total knee arthroplasty，CAS-TKA ) 中患者切口关闭后，向关节腔内注射低剂量的TXA 溶液 ( 250 mg TXA 配于 25 ml 生理盐水 )，并立刻夹闭引流管 2 h，不但可以维持关节内 TXA 的药物浓度，并且由于有足够时间使药物达到抗纤溶作用，还可以阻止因血液流动增加而造成的较快速血液流失[30]。关节内注射TXA 联合引流管夹闭有增加局部血栓形成、延长纤维蛋白凝块溶解时间的效应，并且这种效应是暂时的，不会增加远期并发症。但有研究表明，在接受 TKA 手术的患者中局部 ( 用配有 TXA 的盐水冲洗切口 ) 与关节内联合应用TXA 在术后不放置引流管的情况下同样可以减少患者术后的失血量与输血需要[35]；Jerry 等[36]在 TKA 手术假体放置后、关节囊缝合前，将 1500 mg TXA 配于 100 ml 生理盐水中对膝关节腔进行冲洗，使得在伤口闭合后不放置引流管的情况下有一部分 TXA 溶液存留于关节腔，直到被组织吸收前，TXA 仍可以维持一段时间较高的药物浓度，此种方法同样可以有效地减少 TKA 术后失血量。上述文献表明关节内注射 TXA 是否联合放置引流管及放置引流管时的引流管最佳夹闭时间仍需要进一步研究明确。

三、TXA 与关节外科术后失血

一项关于骨科手术中应用 TXA 的 Meta 分析统计出，应用 TXA 可以减少平均 408.33 ml 的总失血量、125.65 ml的术中失血量、214.58 ml 的术后失血量、205.33 ml 的输血量，并能够显著降低患者的输血需要[37]。已有文献证实，静脉应用 TXA 可以显著减少行 THA 或 TKA 术后患者的失血量、降低输血率和输血量[38-40]。

人工 TKA 失血量一般较多，甚至可达到 2000 ml[41]，其中包括显性失血和隐性失血，而关节内注射 TXA 可以减少这两种失血。有文献指出，关节腔应用 TXA 可以减少关节置换术后引流管引流量、总失血量、输血量及输血率，且术后血红蛋白水平与没有应用 TXA 的患者相比明显提高[9,30,34]。TXA 还可以通过维持患者的血流动力学稳定、减少输血产生的副反应和并发症来改善 TKA 术后患者的一般情况，缩短患者住院时间，降低因长时间住院而引起的肺部感染等并发症的发生率[13]。

Ishida 等[42]指出，在 TKA 手术结束时通过引流管向膝关节腔内注射 TXA 可以减少患者术后的隐性失血，由于膝关节腔内隐性失血的减少，TXA 可以在术后 1 周时减轻手术侧的膝关节肿胀程度，在术后 2 周时缓解小腿的肿胀，这样有助于患者的早期康复及进行早期功能锻炼。Craik 等[35]指出，在接受 TKA 手术的患者中局部 ( 用配有TXA 的盐水冲洗切口 ) 与关节内联合应用 TXA 可以减少平均 246 ml 的隐性失血量。Meta 分析结果同样指出，关节内注射 TXA 对减少 TKA 术后的隐性失血和显性失血同样有效[31]。TKA 手术常规使用止血带，止血带的释放会引起纤溶亢进[43]，并且止血带的使用会增加 TKA 术后患者的隐性失血量和肢体肿胀程度，妨碍患者术后的早期康复锻炼[44]。以上文献表明，TKA 中关节腔内应用 TXA 可以减少隐性失血及缓解手术侧肢体肿胀，并且 TXA 的抗纤溶作用可以在一定程度上抑制止血带释放后的纤溶亢进。所以，关节腔内应用 TXA 可以减少 TKA 中由于止血带使用而造成的失血。脊柱手术中应用 TXA 同样可以有效减少患者失血量、降低输血量及输血率[45-46]。

四、TXA 与血栓形成

TXA 一般用于治疗因过度的纤溶亢进引起的出血，以及预防骨科、口腔科、耳鼻喉科、妇产科、泌尿外科、胸外科、腹部外科和心血管外科等手术中因纤溶亢进引起的失血。TXA 一般禁止应用于患有动静脉栓塞疾病、血液系统疾病、急性肾功能衰竭、癫痫以及对药物过敏的患者[14]。从理论上讲，抗纤溶药 TXA 的使用增加了血液中纤维蛋白含量，易导致深静脉血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 与肺栓塞 ( pulmonary embolism，PE ) 的形成，但之前有大量报道证实，静脉应用 TXA 并不会增加 TKA 和 THA 患者术后 DVT 与 PE 的形成风险[39,47-48]。关节腔内应用 TXA 的方法更加安全，与静脉应用相比全身吸收少[13,29]，主要作用于关节腔局部，减少关节腔内出血，并不会增加骨科手术后患者 DVT 与 PE 的形成风险[13,29,33,49]。一项 Meta 分析同样证实，TKA 中应用 TXA 在减少手术失血方面安全、有效，并不会增加血栓栓塞性并发症的发生风险。有学者报道了脊柱手术中使用 TXA 的安全性及有效性[25]，并且大量研究证实脊柱手术中应用TXA 同样不会增加血栓栓塞的发生风险[35]。恶心、呕吐是用药后最常见的不良反应[50]。此外，有报道指出，过量应用 TXA 有致颅内血栓形成和出血、视力模糊、头痛、头晕等中枢神经系统症状发生的可能[51]。

五、展望

骨科领域应用 TXA 具有以下优点：( 1 ) 方法简单、经济、有效；( 2 ) 静脉与关节内注射 TXA 都能够减少患者术后失血量、输血量与输血率；( 3 ) 关节腔内注射 TXA 较静脉应用更有优势，并且还能够减少隐性失血、缓解肢体肿胀；( 4 ) 应用抗纤维溶解药 TXA 并不增加骨科手术后患者DVT 与 PE 的发生风险。然而骨科手术失血是由多种因素造成的，骨科医师仍须采取综合措施来减少手术失血并掌握好应用 TXA 的适应证与治疗时机。TXA 的最佳治疗剂量仍需要进一步研究确定，今后尚须努力制订骨科手术中使用 TXA 的标准化方案。

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( 本文编辑：李贵存 )

Application of tranexamic acid in artifcial joint surgery

MA Jin-hui, SUN Wei, GAO Fu-qiang, WANG Yun-ting, LI Zi-rong. Department of Orthopedics, China-Japan Friendship Hospital, Peking University, Beijing, 100029, PRC

Tranexamic acid ( TXA ) is economical and safe, with good hemostatic effects in joint surgery. The intravenous route is most commonly used. TXA can also be administrated orally or intra-articularly but not intrathecally or intra-cerebrally. Better hemostatic effects can be achieved both in spinal surgery and total hip arthroplasty ( THA ) with the use of TXA. TXA is generally injected intra-articularly in total knee arthroplasty ( TKA ) before the tourniquet was released and after the capsule was sutured. The patients who underwent TKA were divided into 2 groups, including one group receiving 1.5% TXA intra-articularly and the other group receiving 3.0% TXA intraarticularly. The postoperative blood loss volume was 1295 ml in the 1.5% TXA group, and 1208 ml in the 3.0% TXA group. Statistically signifcant differences were observed between the 2 groups, and the patients receiving more TXA had less blood loss. Only the articular cavity is affected with the intra-articular administration of TXA. Such advantages as minimal systemic absorption, less intra-articular bleeding and reduced risk of deep venous thrombosis ( DVT ) and pulmonary embolism ( PE ) can be found with the intra-articular administration of TXA when compared with the intravenous administration. The intra-articular administration of TXA is superior to the intravenous administration. ( 1 ) Potential complications related to the intravenous administration of TXA can be avoided or decreased, particularly in high-risk patients, such as the patients with cardiovascular diseases, venous thromboembolism, renal dysfunction and so on. ( 2 ) The blood loss, blood transfusion and transfusion rate after TKA can be reduced with the intraarticular administration of TXA. TXA is contraindicated in the patients with a history of arterial or venous thrombosis, hematological system diseases, acute renal failure, seizures and/or hypersensitivity. Postoperative hemorrhage is caused by many factors, and the physicians should take comprehensive measures to reduce it and grasp the indications of TXA and application time.

Tranexamic acid ( TXA ); Hemostatics; Postoperative hemorrhage; Joint prosthesis

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.11.011

R687.4, R973

国家自然科学基金面上项目 ( 81372013 )；中日友好医院院级课题 ( 2013-MS-27 )；中日友好医院青年科技英才计划 ( 2004-QNYC-A-06 )

100029 北京大学中日友好临床医学研究所 ( 马金辉 )；100029 北京，中日友好医院骨关节外科，骨坏死与关节保留重建中心 ( 孙伟、高福强、王云亭、李子荣 )

孙伟，Email: sun887@163.com

2014-04-17 )