慢性阻塞性肺疾病与缺血性卒中

丁玲玲，胡文立

缺血性卒中（ischemic stroke）是指脑、脊髓或视网膜局部梗死所致的神经功能障碍发作[1]。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，主要包括具有不可逆性气道阻塞的慢性支气管炎和肺气肿两种疾病[2]。杨功焕等[3]对2010年全球疾病负担、伤害及危险因素研究（Global Burden of Diseases，Injuries，and Risk Factors Study 2010，GBD 2010）中的中国数据进行分析指出，2010年缺血性卒中（1 700 000人死亡）、缺血性心脏病（948 700人死亡）和COPD（934 000人死亡）已经成为中国人口死亡的主要原因，且缺血性卒中是影响伤残调整寿命年的主要原因，较缺血性心脏病高2倍。缺血性卒中和COPD作为影响中国人口健康生存的两大疾病，它们之间是否具有相关性已经引起了临床医务工作者的广泛关注。

1 COPD与缺血性卒中的相关性

COPD是缺血性卒中的独立危险因素，主要增加动脉粥样硬化血栓形成性卒中的风险[4]，且其发生风险随着气流受限的严重程度而增加[5-7]。

1.1 COPD急性加重与缺血性卒中 COPD急性加重多由下呼吸道感染所致，引起急性期反应，纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）及白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等全身炎症标志物升高，而这些炎症标志物介导了血栓形成。Donaldson等[8]的研究纳入了健康促进网络数据库（Health Improvement Network database，THIN）中的25 857例COPD患者（中位年龄77岁），采用自身病例对照的研究方法，避免了社会经济背景、家族史、高血压、血脂异常、糖尿病等混杂因素对研究结果的影响，从而比较COPD患者在急性加重期和稳定期发生缺血性卒中事件的风险，在2年随访期间，共有482例COPD患者发生缺血性卒中，其中113例发生1次以上卒中，该结果表明在COPD急性加重的第1～49天内，缺血性卒中风险增加了1.26倍［95%可信区间（confidence interval，CI）1.0～1.6，P=0.05］。Wedzicha等[9]通过对93例COPD患者随访1年，其中67例患者发生COPD急性加重，与稳定期患者相比，COPD急性加重患者Fbg增加了0.36 g/L（P＜0.001），IL-6增加了1.10 pg/ml（P=0.008），从而增加了缺血性卒中及冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险。COPD急性加重增加缺血性卒中风险，据估计有一半COPD患者急性加重是由细菌或病毒感染导致的[10]，针对这一点，有学者提出接种流感疫苗或许能减少缺血性卒中的发生，其有效性尚存在争议，有待进一步研究证明[11]。

1.2 肺功能与缺血性卒中 社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis risk in communities study，ARIC）[12]是在美国社区进行的一项前瞻性队列研究，该研究纳入了15 795例年龄在45～64岁且既往无卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史的健康人群，在长达13年的随访中，有472例发生了缺血性卒中，通过Cox比例风险模型分析显示肺功能和缺血性卒中具有相反的线性相关性，该研究得出肺功能受损增加卒中发生的风险，即使是在不吸烟以及没有呼吸系统症状的人群中该结论仍然成立，尤其是在白种人中，校正后相对风险（relative hazards，RH）在不同的第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）四分位数（从低到高）为1.59、1.52、1.26、1.00（P＜0.05）。Wannamethee等[5]通过英国地区心脏研究（British Regional Heart Study，BRHS）对英国24个城镇的7735名年龄在40～59岁的中年男性进行了平均14.8年的前瞻性随访研究，结果表明，在排除了年龄、吸烟、社会经济地位及既往缺血性心脏病病史等对卒中的影响后，FEV1的减少与缺血性卒中风险的增加具有相关性。

肺功能受损是缺血性卒中的独立危险因素，并且增加致死性缺血性卒中的风险。Gulsvik等[6]在挪威进行了一项为期40年的队列研究，记录了5617例患者的基线FEV1水平，其中有462例死于缺血性卒中，该研究通过Cox比例风险回归模型分析FEV1与致死性卒中的相关性，在排除了吸烟、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等一系列混杂因素的影响后，分析指出肺功能受损增加致死性卒中风险，男性和女性风险比分别为1.38（95%CI 1.11～1.71）和1.62（95%CI 1.22～2.15）。Truelsen等[7]对参与哥本哈根心脏研究中12 878名年龄在45～84岁的普通人群进行分析，根据FEV1占预计值百分比将纳入对象分为7组：＜50，50～59，60～69，70～79，80～89，90～99，≥100，分析致死性缺血性卒中的发生与FEV1的相关性，通过对数线性回归分析显示，随着FEV1占预计值百分比每降低10%，发生致死性缺血性卒中的相对风险（relative risk，RR）增加1.11（95%CI 1.03～1.19），最低肺功能组（FEV1占预计值百分比＜50%）与最高肺功能组（FEV1占预计值百分比≥100%）相比缺血性卒中风险增加了一倍。

2 COPD患者发生缺血性卒中的影响机制

2.1 斑块形成 鹿特丹研究[13]是一项基于人群的前瞻性队列研究，该研究通过横断面分析指出，COPD患者颈动脉壁厚度较肺功能正常的对照组厚两倍［比值比（odds ratio，OR）2.0；95%CI 1.44～2.85；P＜0.0001］，随着气流受限程度的加重，斑块形成的风险也逐渐增加。Iwamoto等[14]以健康中年男性作为研究对象分为吸烟组和不吸烟组，同时纳入61名伴有气流受限的吸烟者为一组，采用多元分析比较三组患者颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，IMT），结果发现吸烟同时伴有气流受限者（0.78 mm）较吸烟组（0.73 mm，P＜0.01）和不吸烟组（0.73 mm，P＜0.005）明显增厚，FEV1的降低独立于年龄、吸烟包年数、体重指数、平均动脉压等与IMT增厚相关；且伴有气流受限的吸烟者血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平较不吸烟者高，多元分析表明CRP水平增高是颈动脉斑块形成的独立危险因素。因此，该研究认为气流受限较吸烟状态与亚临床动脉粥样硬化具有相关性，体现在不具有气流受限的吸烟者和不吸烟者IMT差异无显著性。

2.2 炎症反应 慢性支气管炎是气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症，COPD患者长期处于一种慢性炎症状态。Piol-Ripoll等[11]的一项病例对照研究，纳入393例缺血性卒中患者（急性起病有局灶神经功能缺损，持续时间＞24 h，并且颅脑计算机断层扫描排除颅内出血）及393例无脑血管疾病的患者进行回顾性分析研究（两组患者的年龄、性别和发病季节相匹配），询问这些研究对象在入组前两个月内是否曾患急性感染或慢性支气管炎，结果表明慢性支气管炎导致缺血性卒中的风险增高（OR 1.83，95%CI 1.35～2.48，P=0.016），尤其是老年人（＞60岁）中，慢性炎症状态在缺血性卒中发生中发挥重要作用。Grau等[15]通过评估连续370例缺血性卒中患者以及370名健康人群的慢性支气管炎症状，发现每年咳嗽、咳痰≥3个月（COPD 2期）独立于吸烟、受教育程度及其他危险因素与缺血性卒中相关。由此可见COPD患者的长期、慢性炎症状态与缺血性卒中具有相关性，但其发生的机制目前尚未十分明确，且这两项研究都属回顾性的病例对照研究，其对缺血性卒中的定义不同，入选的标准也不同，样本量相对较少，具有一定的局限性。

Thomsen等[16]的一项前瞻性队列研究，纳入6574例COPD患者，其中有3083例发生急性加重，通过比较COPD患者在稳定期和急性加重期的CRP、Fbg、白细胞计数水平，发现COPD急性加重与炎症标志物的升高相关。即使在稳定期，COPD患者CRP、Fbg、白细胞计数以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）也明显升高，提示全身炎症反应在COPD中持续存在[17]。炎症反应是缺血性脑损伤的重要病理生理机制之一，参与缺血性卒中的发生、发展，并与严重和危及生命的并发症相关[18]。Bharosay等通过比较缺血性卒中患者入院时IL-6、超敏CRP以及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分发现在入院72 h内IL-6、超敏CRP升高与缺血性卒中的恶化、功能缺损严重程度有关[19]。以上研究表明，炎症反应可能在介导COPD患者发生缺血性卒中事件中起着重要作用。

2.3 调节性T细胞介导的免疫调节 调节性T细胞（T regulator cell，Treg）是重要的免疫调节细胞，具有诱导免疫耐受，下调持续存在的炎症反应以及防止自身免疫反应的作用，包括天然性Treg和获得性Treg两大类。Isajevs等[20]发现在COPD患者的大气道中叉头蛋白3（forkhead box protein 3，FOXP3）阳性Treg表达上调，尤其是吸烟者的大气道中，而在发生气流受限的小气道中表达减少（FOXP3被认为是人类Treg细胞最有特征性的标志），FOXP3+Treg在吸烟者中表达上调，抑制炎症反应，从而维持正常的肺功能，当发展为COPD时，FOXP3+Treg不足以有效抑制炎症反应从而导致疾病进展。

研究发现在急性缺血性卒中患者中FOXP3+Treg表达显著下调，IL-10和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平降低，辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）及其相关细胞因子IL-17和IL-6水平上升，Th17和Treg功能失调在动脉粥样硬化性卒中中起着重要作用[21]。陈俊等[22]应用异体免疫细胞移植方法，发现Tregs作为内源性的免疫调节剂，其功能缺陷会加重脑缺血导致的大脑损害。该研究通过闭塞大脑中动脉制造缺血小鼠模型，小鼠大脑中动脉闭塞后24 h，IL-6、IL-1β、IL-17和TNF-α的mRNA水平都显著升高，由Tregs释放的两种主要抗炎症介质IL-10和TGF-β也升高，经Treg治疗后上述物质水平显著下降。该研究同时进行了体内和体外实验，结果证实Tregs通过抑制外周中性粒细胞产生的金属肽酶9，阻止血脑屏障的蛋白水解，从而发挥早期的神经保护作用。在该研究中，Treg明显减少了大脑中动脉闭塞后脑梗死的面积，使神经功能改善延长到4周。

在COPD和缺血性卒中患者中Tregs都起着抑制炎症反应的重要作用，启示我们对于发生卒中的COPD患者Tregs或许是一个共同的有效治疗途径，但目前仍局限于动物实验阶段，尚未有临床研究相关数据，其有效性仍需大量研究进一步证实。以增加缺血性卒中患者30 d死亡率（RR 2.99；95%CI 2.44～3.66）。

综上所述，缺血性卒中和COPD相关，COPD急性加重期以及慢性炎症状态增加缺血性卒中风险，并且其发生风险随着气流受限的严重程度而增加，但是具体的发生机制尚不明确。

卒中患者存在吞咽困难、饮水呛咳等症状，这些都是易导致SAP的相关因素[23]，但是对于缺血性卒中及卒中后肺炎是否会导致COPD的急性加重，目前尚缺乏足够证据，有待进一步研究证实。

3 卒中相关性肺炎

卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是缺血性卒中的一个常见并发症，发病率在5%～30%，最近一项研究[23]对中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）和中国颅内动脉粥样硬化研究（Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CIAS）中的数据进行分析后指出COPD（OR 3.46；95%CI 2.46～4.86，P＜0.001）、吞咽困难（OR 2.85；95%CI 2.46～3.26，P＜0.001）等是预测卒中后肺炎的独立因素。在缺血性卒中患者中，同时合并有COPD可作为预测SAP的一项指标。Katzan等[24]对卒中预后进行了覆盖社区的大型队列研究发现肺炎可

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【点睛】

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和缺血性卒中相关，COPD急性加重期以及慢性炎症状态增加缺血性卒中风险；而缺血性卒中及卒中后肺炎是否会导致COPD的急性加重，目前尚不明确。