高血压、高同型半胱氨酸血症与血管性认知障碍

尹顺雄，闵连秋

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是认知疾病中最常见的类型之一，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）[1]，随着年龄的增长，VCI的发病率和患病率有逐渐增加的趋势[2]。通常认为卒中的危险因素即是VCI的危险因素，研究表明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是脑血管病的独立危险因素[3]，亦是认知功能障碍的新的独立危险因素[4]。而长期高血压在造成脑血管结构性损伤的同时，也破坏脑血管自动调节能力，从而损害认知功能[5]。本文结合文献将高血压、HHcy与VCI的相关性综述如下，以期为VCI的不可逆阶段的血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的预防提供依据。

1 血管性认知障碍

VCI是指由脑血管病相关的危险因素（高血压、糖尿病、高血脂等）明显（如脑梗死和脑出血等）或不明显脑血管病（如腔隙状态、白质疏松和慢性脑缺血）引起的从各种程度认知功能障碍到痴呆的一大类临床综合征[6]，其范围囊括了非痴呆型血管性认知障碍（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）、VaD和混合型痴呆（mixed dementia，MD）等各种程度及类型的认知功能障碍[7]。VaD是迄今为止唯一可防治的痴呆，因早期治疗具有可逆性，早期诊断VCI，即确定伴有血管因素的认知功能障碍的早期阶段，并在日常生活受到影响前进行干预，可避免发展到不可逆的VaD晚期阶段[6，8]。高血压不仅使大中型动脉粥样硬化加重，破坏脑血管自动调节能力，也可使小动脉管壁发生玻璃样变性，而小动脉玻璃样变是导致腔隙性脑梗死和脑白质变性的主要发病机制，由于腔隙性脑梗死和脑白质病变，尤其脑室旁的白质病变与认知功能密切相关[9]，因此高血压在认知功能损害中起重要作用。而HHcy可能通过损伤血管、影响凝血纤溶过程、间接和直接神经毒性等多种机制影响认知功能[10]。由于高血压及HHcy都是可干预的危险因素，因此认识高血压、HHcy与VCI的相关性及相关的程度有利于我们早期预防及控制VCI的发生与发展。

2 高血压与血管性认知障碍

2.1 老年高血压和中年高血压与血管性认知障碍 近年来国内外对高血压与认知功能的关系进行了大量的流行病学研究，且证明了高血压与VCI发生的相关性[11-13]。始于1965年的檀香山亚洲老龄化研究（Honolulu-Asia Aging Study，HAAS）是一项前瞻性、以社区为基础的日裔美国人队列研究，在夏威夷檀香山进行，该研究将3703例日裔美国人按血压高低和有无接受降压治疗进行分层并追踪随访，发现中年期血压升高而未降压治疗者VaD的风险增加[12]。而1999年Tzourio等[13]证明了老年人高血压与认知功能的相关性，该研究纳入了1373例59～71岁的老年人，规定基线高血压为收缩压≥160 mmHg或舒张压≥95 mmHg，认知功能损害根据简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）分数较4年前下降≥4分确定。这项研究发现有高血压病史的老年人4年后认知功能下降的比例是无高血压病史老年人的2.8倍，因此，高血压与认知功能下降有关，并且发现高血压患者在相对较短的时期内就可出现认知功能下降。国内张钰聪等[14]在1993-1997年对2079例60岁及以上老年人的随访研究发现，老年人血压升高可导致认知功能损害，并且发现血压升高的水平越大，认知功能下降的幅度越大。该研究对所有入组的老年人进行血压检测和问卷调查（包括人口学情况、健康状况、生活状况等），采用MMSE评估所有老年人的认知功能，随访4年后发现，2079例基线认知得分正常的老年人，平均收缩压为（141.77±24.94）mmHg，平均舒张压为（81.76±12.08）mmHg，基线平均MMSE得分（25.65±3.59）分，4年后随访平均MMSE得分（23.24±5.63）分。随访得分与基线得分比较下降≥4分为认知功能明显下降。发现随着基线收缩压及舒张压水平增高，认知得分及认知功能明显下降的老年人比例增大。上述研究提示中年高血压和老年高血压与VCI的相关性具有一致性。

2.2 收缩期高血压和舒张期高血压与血管性认知障碍 1995年Launer等[15]对3735例平均年龄78岁的美籍日本人研究发现，中年时期有收缩压升高的患者，到年老后认知功能障碍的比例较中年时期无收缩压升高的患者高。该研究在控制了年龄、受教育程度后，发现认知功能损害的危险性随中年时期收缩压的升高而增加，且收缩压每增加1 mmHg，认知损害的危险性增加0.7%～0.9%。排除脑血管病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等各种混杂因素的影响后，仍然可以得出中年时期收缩压升高的患者到年老后出现的认知功能障碍的比例较高，但是对舒张压的研究并未发现类似关系。而1998年Kilander等[16]对999例瑞典社区50岁中年男性进行了为期20年的随访研究，发现中年时期舒张压较高的患者到年老后（70岁）其认知功能MMSE评分下降较多，该研究对所有入组的50岁中年男性进行血压检测，并按所测得的舒张压高低进行分组，通过MMSE评定其认知功能，随访20年后，发现基线舒张压≤70 mmHg组的患者其认知功能评定得分最高，而基线舒张压≥105 mmHg组的患者其认知功能评定得分最低，在排除有脑血管病病史的老年人后，仍然可以发现这种关系，这意味着中年时期舒张压增高可预测年老后认知功能下降。然而，在意大利南部的一项横断面研究[17]对1339例65～95岁老人调查发现，舒张压越高，认知功能损害越严重，但是将服用降压药物的患者剔除后，舒张压与认知功能损害的这种关系变得不明显。因此收缩压与认知功能障碍有正相关性，但舒张压与认知功能障碍的相关性暂不确定，有待于进行大样本、前瞻性的研究。

2.3 降压治疗及降压药与血管性认知障碍 欧洲收缩期高血压研究（systolic hypertension in Europe，Syst-Eur）是一项双盲安慰剂对照试验，该研究纳入了＞60岁无痴呆的单纯收缩期高血压（收缩压为160～219 mmHg、舒张压低于95 mmHg）的患者，发现在这些患者中采用阶梯式降压治疗策略，能够改善患者的预后，卒中风险显著下降，且发现降压治疗组随访2年后VaD发生率减少了55%[18]。后来的高龄老年人认知功能评估研究（Hypertension in the Very Elderly Trial Cognitive function assessment，HYVET-COG）[19]也证明了降压治疗能够降低VaD的发生率，该研究对3336例年龄≥80岁的高龄老年高血压患者展开双盲安慰剂对照试验，这些高龄老年高血压患者的收缩压均在160～200 mmHg，舒张压均≤110 mmHg，随机给予吲达帕胺缓释剂及培哚普利2～4 mg或安慰剂治疗，其中1687例接受降压治疗，1649例接受安慰剂治疗，治疗的目标血压是150/80 mmHg，所有老年患者入组时均无痴呆，通过修订后的MMSE对其进行治疗前后的认知功能评定，痴呆的诊断标准按照MMSE分数≤24分或每年下降≥3分规定。所有入组患者在平均2年内必须进行1次及以上认知功能评定，随访2年后，发现相对于安慰剂组，降压治疗组血压进一步下降了15.0/5.8 mmHg，痴呆发生率安慰剂组为38/（1000人·2年），降压治疗组为33/（1000人·2年），差异无显著性。参与HYVET-COG的研究者认为，在老年人中降压治疗没有显著降低痴呆发生的风险，可能与该试验提前被中止、随访时间相对较短有关，也不排除降压治疗强度不够的可能。研究者还将这些资料与其他降压治疗的安慰剂对照试验进行荟萃分析，发现降压治疗能明显降低痴呆的发生危险。这一结论与2013年Gelber等[20]在Neurology上发表的关于檀香山亚洲老龄化研究的结论一致，该新研究对2197例无痴呆或无认知障碍的老年男性（＞75岁）高血压患者进行研究，得出β受体阻滞剂降低了认知功能障碍的风险。这项研究的所有入组患者纳入队列时的平均年龄为77岁，随访时间从1991-1993年到2010年9月。通过认知能力筛选工具（Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI）对入组患者的认知功能进行评估，规定CASI得分≤74分时为认知功能障碍。平均随访5.8年后，发现共有854例老年男性患有认知功能障碍，校正各种混杂因素后，与不服用任何降压药的老年男性相比，基线水平使用β受体阻滞剂的患者其认知功能障碍的风险较低［发病率比（incidence rate ratio，IRR）为0.69；95%可信区间（confidence interval，CI）为0.50～0.94］。但使用血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或单独使用血管舒张药则没有发现此类关系，它们与认知功能障碍无明显相关。因此我们认为降压治疗能够明显降低痴呆发生危险，在降压药物中β受体拮抗剂降低痴呆的作用较为明显，而其他类降压药降低痴呆的作用并不明显。

高血压作为血管性因素的重要成分，它与VCI的正向关系越来越受到人们的重视。无论收缩压还是舒张压增高均可导致认知功能损害，因此降压治疗特别是应用β受体阻滞剂降压对改善认知功能或防止认知功能下降具有重要意义。

3 高同型半胱氨酸血症与血管性认知障碍

同型半胱氨酸（Hcy）是存在于血浆中的一种氨基酸，我国学者认为，正常状态下，血浆Hcy浓度为5～15 μmol/L，遗传性或获得性因素，使得血浆Hcy浓度持续高于正常值高限，即称为HHcy[21]。而美国2006年的卒中预防指南指出：人体血浆中的Hcy在10 μmol/L以上时即称为HHcy[22]。因此，目前国内外HHcy的界值尚不一致。

目前，国外的流行病学研究发现HHcy与认知功能损害有关，其损害的认知领域不仅包括记忆和非文字记忆，而且包括视空间技能、信息处理速度等多个领域，尤其是注意和执行功能损害明显[23]。Tay等[24]对169例急性脑梗死后4个月内的患者进行了研究，所有患者在入组9 d内均进行血浆Hcy检测和MMSE评分，发现血浆Hcy水平与MMSE得分有显著负相关性（r=－0.243，P=0.001），MMSE得分在不同类型脑梗死之间有显著性差异，全部或部分前循环梗死得分最低（P＜0.001），Hcy水平在不同类型脑梗死之间差异无显著性（P=0.81）；多元线性回归分析显示年龄、教育和脑梗死亚型是MMSE评分的独立预测指标，而Hcy并不是MMSE评分的独立预测指标。因此他们认为在急性脑梗死患者中，血浆Hcy水平与认知功能具有负相关性，HHcy患者的认知功能评分较低，但是Hcy并不是急性脑梗死后认知功能的独立预测因素。Ravaglia等[25]对650例年龄≥65岁［平均年龄为（72.8±6.0）岁］认知功能正常的意大利社区居民进行MMSE评分，发现血浆总Hcy浓度在13.5～15.6 μmol/L的老年人其MMSE得分在24～25分，血浆总Hcy浓度在12.2～13.2 μmol/L的老年人其MMSE得分在26～28分，血浆总Hcy浓度在11.4～12.2 μmol/L的老年人其MMSE得分＞28分，对3组患者进行两两比较发现差异均有显著性，MMSE得分在24～25分和26～28分的老年人患HHcy的风险（血浆Hcy＞15 μmol/L）显著高于MMSE得分＞28分的老年人［比值比（odds ratio，OR）分别为3.81，1.96；95%CI分别为1.9～7.5，1.3～3.0］。说明随着Hcy水平的升高，MMSE得分逐渐降低，低分者出现HHcy的风险较高，在校正年龄、病史、饮食和生活习惯等混杂因素后这种关系依然存在，由此得出HHcy是认知功能障碍的独立危险因素。

我国亦有研究证明HHcy与VCI密切相关。洪玉娥等[26]在皮质下缺血性脑血管病患者中发现Hcy水平与蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分呈负相关，而且轻度VCI（mild vascular cognitive impairment，MVCI）组Hcy水平高于非MVCI组（MoCA评分≤25分为MVCI组，MoCA评分＞25分为非MVCI组），差异具有显著性，提示Hcy水平升高，不仅与认知功能障碍的发生有关，也与认知功能障碍的程度有关。2007年金晓晴等[27]对50例健康对象、53例VCIND患者、52例VaD患者进行血浆Hcy测定及MMSE和画钟试验（Clock Drawing Task，CDT）测定，发现VaD组患者的血浆Hcy浓度为（27.64±6.42）μmol/L高于VCIND组的（18.01±5.23）μmol/L，VCIND组患者Hcy浓度高于健康对照组的（7.24±3.20）μmol/L，差异均具有显著性。VCI患者MMSE评分与血浆Hcy浓度无明显相关（r=－0.23，P≥0.05），但在Hcy≥14.1 μmol/L时其与MMSE的评分呈负相关（r=－0.39，P=0.006），且HHcy与注意力和执行功能显著相关（P≤0.05）。因此，HHcy患者发生VCI的风险高于Hcy正常患者，且血浆Hcy浓度越高，认知功能障碍的严重程度可能更严重，而降低血浆Hcy可能有助于改善认知功能或防止认知功能下降，从而预防VCI发生。

综上所述，高血压和HHcy与VCI存在肯定正相关性，但在临床上我们经常遇到高血压合并HHcy的情况，随着我国人口的老龄化及人们生活方式的改变，高血压合并HHcy的患者数量迅速增加，它包括高血压、HHcy及高血压和HHcy相互作用3个方面，目前国内外关于高血压或HHcy与VCI的研究较多，但对高血压合并HHcy与VCI的相关性研究却很少。因此，有必要进一步深入研究，以期探讨高血压合并HHcy时与VCI的相关性，为更好地预防VaD提供更加真实、可靠、全面的依据。

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【点睛】

通过介绍高血压、高同型半胱氨酸血症与血管性认知障碍的研究进展，为预防血管性痴呆提供理论依据。