来氟米特联合泼尼松治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性

向振秀

湖南省衡阳常宁市人民医院肾内科，湖南常宁 421500

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及身体多个器官造成损伤的自身免疫疾病，其中狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是其最常见的内脏并发症。LN至今仍无法治愈，只能依靠药物控制病情。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合糖皮质激素治疗被认为是经典的治疗方法，但由于CTX剂量过大，其副作用也很大，致使许多患者不能长期坚持甚至放弃[1]。来氟米特（leflunomide，LEF）是一种治疗LN的新型免疫调节剂，对于其治疗疗效及安全性尚存在争议。本研究应用LEF联合泼尼松治疗LN患者，探讨其治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年3月—2014年3月期间我院收治的38例LN患者，其中男性8例，女性30例，年龄17～56岁，平均年龄（36.5±3.4）岁，其中Ⅱ型有7例，Ⅲ型3例，Ⅳ型24例，Ⅴ型4例，所有患者的诊断符合美国风湿协会SLE的诊断标准。将38例LN患者随机分为两组，其中LEF组19例，CTX组19例。LEF组平均（36.4±3.7）岁，其中男性 4 例，女性 16 例；CTX 组平均（36.6±3.3）岁，其中男性4例，女性14例，两组年龄、性别上无明显差异。

1.2 方法

LEF组前3 d口服LEF 50 mg/d，后口服LEF 20 mg/d；CTX组静注CTX 1.0 g/m2，每两周一次。同时两组均联合泼尼松进行治疗。记录患者治疗前后的尿常规、血常规、24 h尿蛋白定量、肝功能、肾功能及不良反应。LEF购自苏州长征-欣凯制药有限公司（国药准字H20000550），CTX购自山西振东泰盛制药有限公司（国药准字H14023566），泼尼松购自上海信谊药厂有限公司 （国药准字H31020771）。

1.3 疗效判断

完全缓解：24 h尿蛋白小于0.3 g，尿沉渣结果正常，肾功能和血清白蛋白正常，临床症状和体征均消失；部分缓解：尿RBC明显减少，24 h尿蛋白较治疗前降低了50%以上，肾功能好转，临床症状和体征明显妤转；无效：尿RBC数量无明显改变，24 h尿蛋白较治疗前降低了50%以下，临床症状和体征无明显好转。总有效率=(显效+有效)×100%。

1.4 统计学处理

率的比较采用χ2检验，P<0.05表示具有统计学意义，所有数据统计由SPSS 16.0软件完成。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

LEF组19例中完全缓解10例，部分缓解7例，无效2例，总治疗效率89.5%明显高于CTX组。见表1。

表1 LEF组和CTX组治疗疗效的比较[n(%)]

2.2 LEF组与CTX组的不良反应比较

LEF组转氨酶升高1例，皮疹1例，脱发1例，其不良反应发生率为15.79%明显低于CTX组的31.58%，其差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表 2。

表2 LEF组和CTX组的不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

LN是SLE最常见的临床表现之一，可出现从无症状的蛋白尿到急进性肾炎的各种症状，极大地影响患者的预后和生存。LN虽然可以得到一定控制，但其完全缓解率仍较低，LN严重时可能导致死亡，而且其治疗的周期长、易复发。以往采用的CTX联合激素治疗LN可取得一定的缓解率，但易诱发感染、恶心呕吐、骨髓抑制、脱发等不良反应，而且仍有约30%的LN患者对CTX治疗无效[2]。此外，小部分LN伴有血管病变患者对CTX治疗反应极差，易恶化成慢性肾功能不全。因此选择一种合适的治疗LN的方法尤为重要。

LEF是一种新型免疫抑制剂，口服易吸收，生物利用度达到80%，稳定影响因素小，在体内转化为活性代谢产物与血浆蛋白结合从而发挥作用。LEF的作用机制是通过降低二氢乳清酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，干扰细胞周期进而抑制淋巴细胞的增殖和减少自身抗体生成[3]；降低酪氨酸激酶的活性而抑制T细胞激活时早期信号的传导；其代谢产物可影响滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生，且可能抑制肌体一氧化氮的合成；其代谢产物能抑制NF-Kb的激活而阻断IL-1，TNF-a的表达；还能下调黏附分子的糖基化，有效抑制炎症的活化[4]。LEF已被临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎，近年来对于LN治疗的尝试取得了一定初步疗效。我们的结果显示，LEF联合泼尼松治疗LN的总有效率为89.5%，略高于国内外报道的78.3%，这可能与病例数过少及入选对象的选择差异有关[5]。在本研究中LEF联合泼尼松治疗LN的总有效率明显高于CTX联合泼尼松治疗的68.4%，这趋势基本与国内外报道一致[6]。本研究中LEF联合泼尼松治疗LN的的不良反应一般较轻，偶见肝功能损害，皮疹，脱发，其患者的不良反应发生率为15.79%，与国内外报道的15.35%基本相当，说明其不良反应确实较少[7]；并且其不良反应发生率明显低于CTX联合泼尼松治疗的31.58%。因此，以上两方面说明LEF联合泼尼松治疗LN较CTX联合泼尼松治疗效果好，并且其不良反应发生率也较低，具有较好的有效性和安全性。此外，由于本研究的LN病例数偏少且散在分布，其结果尚有待大批量标本来证实。最近有研究还证实用LEF治疗CTX无效的LN患者，12个月后机体各项指标稳定或改善，毒副作用轻低，且患者耐受性较好[8]。

[1]Ding CZ,Yao Y,Feng XB,et al.Clinical analysis of chinese patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide and methotrexate combined with different dosages of glucocorticoid[J].Curr Ther Res Clin Exp,2012,73(4-5):123-133.

[2]Yoo HG,Yu HM,Jun JB,et al.Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide[J].Mod Rheumatol,2013,23(4):709-715.

[3]ChenCL,Hsu CYFang HC.Leflunomide in idiopathic membranous nephropathy:a new immunosuppressive with promising treatment potential[J].Nephrology(Carlton),2014,19(1):1-2.

[4]Chatzidionysiou K,Lie E,Nasonov E,et al.Effectiveness of diseasemodifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients:results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration[J].Ann Rheum Dis,2012,71(3):374-377.

[5]Molina C,Modesto C,Martin-Begue N,et al.Leflunomide,a valid and safe drug for the treatment of chronic anterior uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis[J].Clin Rheumatol,2013,32(11):1673-1675.

[6]Banas T,Hadyla-Banas I,Pitynski K,et al.Use of contraception by women treated with leflunomide due to rheumatic arthritis[J].J Obstet Gynaecol,2014,34(1):60-64.

[7]Pinho de Oliveira Ribeiro N,Rafael de Mello Schier A,Ornelas AC,et al.Anxiety,depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate,hydroxychloroquine,leflunomide and biological drugs[J].Compr Psychiatry,2013,54(8):1185-1189.

[8]Ozturk E,Surucu M,Karaman A,et al.Protective effect of leflunomide against oxidative intestinal injury in a rodent model of sepsis[J].J Surg Res,2014,187(2):610-615.