无锡市113207名妇女宫颈人乳头瘤病毒感染状况分析

蔡静芬 杨幼易

南京医科大学附属无锡妇幼保健院，江苏无锡 214002

宫颈癌已成为威胁妇女健康的常见疾病，位居全 球女性癌症发病率之首。据世界卫生组织国际癌症研究中心和世界卫生组织最新估计，每年我国女性宫颈癌新发病例约13.15 万人，约有3 万名妇女死于宫颈癌[1-2]。宫颈癌已对广大妇女健康和生命构成了严重威胁。 对宫颈癌进行定期检查，及早发现癌前病变或早期癌症，已被公认是恶性肿瘤防治中最能有效地提高患者生存率和降低死亡率的措施。自2010 年起，无锡市在全市9 个县（市）、区全面展开了“宫颈癌、乳腺癌”免费检查。为进一步提高宫颈癌筛查质量，2013 年在市区将HPV 检测代替宫颈刮片作为宫颈癌初筛方法。现将截至2013 年6 月30 日采集检测标本并送检入库的113 207 名妇女的HPV 感染状况及基因分型特点分析如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2013 年1 月1 日～6 月30 日接受免费宫颈癌筛查的无锡市妇女共113 207 名（不包括采集样本送检，但因多种因素检测结果失败的359名），年龄35～64 岁（部分参与免费筛查的此年龄阶段以外的居民也列入本研究中），根据常住地址分为城区和农村。 除筛查前已确诊为宫颈癌的病例外，本地区此年龄阶段内有性生活史的妇女均可参加免费筛查。

1.2 费用来源

检查费用从检查对象参保的城镇职工医疗保险、居民医疗保险和农村合作医疗保险基金 （统筹基金）结余中列支，不足部分由户籍所在地同级财政承担。市级财政根据各地项目实施情况予以考核补助。

1.3 检查项目及顺序

包括妇科检查、阴道分泌物检查、HPV 检测，HPV检测阳性者行宫颈液基薄层细胞学检查（宫颈TCT），宫颈TCT 结果可疑或异常者进一步行阴道镜检查，阴道镜结果可疑或异常者再进一步行宫颈组织病理学诊断。

1.4 检查项目及方法

为确保宫颈癌筛查质量，采集的标本统一送至深圳华大基因进行HPV 基因分型检测，选择性宫颈TCT、阴道镜检查及宫颈组织病理学诊断均由无锡市妇幼保健院相关科室完成。

1.4.1 HPV 标本采集方法 将专用的宫颈刷置于宫颈口，插入子宫颈内，直到只有刷头最后面的刷毛暴露在子宫颈外口为止；抵住刷把，慢慢地将宫颈刷以同一方向转动3～5 圈；将宫颈刷浸入细胞保存液中，充分漂洗后沿刷柄折痕处折断，拧紧管盖。

1.4.2 HPV 检测方法与诊断标准 采用illumina 公司的Hiseq2000 高通量测序技术对接受免费宫颈癌筛查妇女的宫颈脱落细胞进行HPV 分型检测。 本研究共检测16 种HPV 型别，HPV 6、11 两种型别阳性时为HPV 检 测 低 危 阳 性，HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68 等14 种 型 别 阳 性 时 为HPV 检测高危阳性，两者均诊断为HPV 检测阳性。选择性宫颈TCT、阴道镜检查及宫颈组织病理学诊断也根据项目要求，分别制定相应诊断标准。

1.5 质量控制

为确保宫颈癌筛查质量，首先在项目全面开展前，进行相关人员专业技术培训，必要时还要求参与短期进修；各市（县）、区及全市均成立专家组，共同制定相关检查可疑或阳性的标准；定期进行质量控制。

1.6 统计学方法

应用SAS 9.1.3（SAS Institute，Cary，NC）统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV 感染与地区、年龄的关系

113 207 名接受免费宫颈癌筛查的妇女中，14 693例HPV 检测结果阳性，HPV 检出率为12.98%，其中，低危阳性427 例，占阳性人数的2.91%，高危阳性14 266例，占97.09%，高危型HPV 检出率为12.60%。不同地区（城区、农村）妇女HPV 检出率和高危型HPV 检出率差异均有高度统计学意义（P < 0.01），农村高于城区。≥55 岁年龄组HPV 检出率为13.92%，位居第1 位。≥55 岁年龄组妇女HPV 检出率与50～< 55 岁组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），而与其他年龄组（35～<40、40～< 45、45～<50 岁） 之间差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；同样，≥55 岁年龄组妇女与其他年龄组之间高危型HPV 检出率差异有高度统计学意义（P < 0.01）。20～<30、30～<35 岁组因检查总人数较少，未进行差异性检验。 见表1、2。

表1 HPV 感染与地区、年龄的关系

2.2 HPV 感染类型与地区、年龄关系

14 693 例HPV 检测结果为阳性的病例中， 单一感染11 390 例，占77.52%；多重感染（二重及以上）3303 例，占22.48%。 经检验，农村地区单一感染率和多重感染率均高于城区（P < 0.01）。见表3。≥55 岁年龄组HPV 多重感染率达45.90%。 经检验，≥55 岁年龄组HPV 多重感染率与其他年龄组（50～<55、45～<50、40～< 45、35～< 40 岁） 之间差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。 20～< 30、30～< 35 岁组因检查总人数较少，未进行差异性检验。 见表4。

表2 高危型HPV 感染与地区、年龄的关系

表3 HPV 感染类型与地区关系（例）

表4 HPV 多重感染与年龄关系（例）

2.3 HPV 感染亚型分布

14 693 例HPV 检测结果阳性的病例中，共18 786例次检出HPV 阳性（多重感染重复统计）。 检测出的16 种HPV 型别所占构成比由高到低前6 位依次为：HPV 52（18.64%）、HPV 16（13.99%）、HPV 58（11.56%）、HPV 68（8.10%）、HPV 18（6.74%）、HPV 31（6.30%）。见表5。

另外经统计还发现，多重感染的3303 例患者中，共7396 例次检出HPV 阳性（重复统计）。 检测出的16 种HPV 型别所占构成比由高到低前6 位依次为：HPV 52（16.22%）、HPV 16（12.10%）、HPV 58（11.72%）、HPV 68（8.26%）、HPV 18（6.60%）、HPV 33（6.57%），可见多重感染与包括单一感染在内的所有感染人群中检测出的HPV 型别前5 位相同。

表5 HPV 感染亚型分布

3 讨论

子宫颈上皮内瘤变（CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ/CIS）和原位腺癌（AIS）是子宫颈鳞状细胞癌和腺癌的直接癌前病变。 有研究表明，CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ/CIS 发展成为浸润癌（CC）的概率分别是15%、30%、45%，其持续状态的概率是31%、35%和56%，大约有10 年时间[3]。宫颈上皮内瘤样高度病变及原位腺癌可采取物理治疗、子宫锥切术、全子宫切除术等治疗手段，阻断其恶变进展，可以避免约99%的病变发展成为子宫颈浸润癌[4]。 因此，子宫颈癌前病变的早期发现、早期诊断及早期治疗是预防和控制宫颈癌的主要手段，也是降低宫颈癌发病率和死亡率的主要策略之一[5]。 目前虽然预防性HPV 疫苗已经取得突破性进展，但其预防的有效性一直处于争论之中，美国加州凯撒医疗中心的妇产科肿瘤学专家Walter[6]认为预防宫颈癌仍然需要以筛查为主心，二级预防应作为预防的重点，针对宫颈癌及癌前病变的筛查是预防和控制宫颈癌的主要手段[7-8]。

大量研究已经表明，高危型HPV 感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因。 在欧洲，大规模的人群筛查研究显示，HPV 在诊断CINⅡ以上病变中的灵敏度为97.8%～100.0%，阴性预测值达到99%[9]。Wright 等[10]报道HPV 在诊断CINⅢ+病变的灵敏度为84%。 有文献报道高危型HPV 的持续感染者患CINⅢ的风险增加100～300 倍[11]。

宫颈刮片作为宫颈癌初筛方法，因普查工作量大，眼睛易疲劳，以及经验不足和人为错失而导致的假阴性或假阳性是不可避免的[12-13]。HPV 联合宫颈TCT 检查在宫颈癌筛查中的效果已得到充分肯定，但大范围宫颈癌筛查，HPV 联合宫颈TCT 检查或单一宫颈TCT 检查作为初筛方法的费用都比较大。 因此，采用HPV 检测作为初筛方法，再选择性进行宫颈TCT、阴道镜检查及宫颈组织病理学诊断的宫颈癌筛查方案，从理论、经济、质量等各方面来看，都是切实可行的。

目前，诊断HPV 感染的方法包括肉眼、阴道镜或细胞学检查、HPV 检测等。本研究以HPV 检测作为诊断方法。113 207 名妇女中，HPV 检出率为12.98%，基本接近于其他文献报道[14-17]。不同地区（城区、农村）妇女HPV 检出率和高危型HPV 检出率差异均有统计学意义，农村高于城区，提示农村妇女的HPV 感染问题需引起关注。 本研究发现，≥55 岁年龄组HPV 检出率为13.92%，HPV 多重感染人数占多重感染总人数的45.90%，该年龄组HPV 检出率、高危型HPV 检出率和HPV 多重感染率与其他年龄组之间差异均有统计学意义。 虽然，结果可能因20～< 30、30～< 35 岁组检查总人数较少而受到一定影响，但提示绝经后妇女HPV 感染问题日趋严重，需引起重视。

本研究还发现，HPV 阳性妇女中，单一感染占77.52%，多重感染占22.48%，多重感染与包括单一感染在内的所有感染人群中，检测出的HPV 型别所占构成比由高到低前5 位均为：HPV 52、HPV 16、HPV 58、HPV 68、HPV 18，与其他相关文献报道不一致[14]。 分析原因如下：一方面与检查者年龄受限有关，另一方面也说明了HPV 亚型分布存在地域性差异[14，16]。多重感染在宫颈病变的进展中的意义尚不明确，有待进一步研究。

由于传统文化等多方面因素，中国妇女出于预防疾病的目的去医院做临床检查的还非常少，参与宫颈癌筛查的行为还有诸多不如意，如何更好地做好大范围的宫颈癌筛查工作，提高宫颈癌及癌前病变的检出率还需进一步探索。 2013 年，根据国家有关两癌筛查项目的工作要求及无锡市具体情况，无锡市宫颈癌筛查方案已做调整，方案调整后的筛查效果，还需进一步统计。同时，对于筛查中HPV 检测结果阴性的妇女，也需定期进行宫颈脱落细胞检查。

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