胸腺肽α1对肝细胞癌根治性手术预后的影响*

梁泳荣 柯 阳 钟鉴宏 郭 哲 姜经航 向邦德

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）术后复发是影响HCC预后的因素之一［1-3］。一般认为，HCC复发与是否行根治性治疗、肿瘤生物学特性、机体免疫功能低下、乙型肝炎病毒复制所引起的肝炎活动等有密切关系，其中增强机体免疫力以降低术后复发逐渐受到重视［4-5］。胸腺肽α1（Thymosin alpha 1，Tα1）主要通过诱导T细胞分化成熟和促进细胞因子生成来提高机体免疫的能力［6］，在临床上主要用于慢性乙型肝炎或作为免疫力低下的患者疫苗免疫应答增强剂。目前已有研究报道Tα1预防HCC术后复发的疗效，但这些研究的样本量均较小［7-8］，且均为未匹配协变量的回顾性研究，可信度有限。本研究收集了本院HCC根治性术后患者应用Tα1的情况，采用倾向性评分匹配法（propensity scale matching，PSM）与同期未用此药的患者比较，均衡组间混杂因素的影响，力求为Tα1治疗HCC根治性术后复发及其对预后的影响做出更客观的评价。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：1）患者在广西医科大学附属肿瘤医院首次接受HCC根治性切除手术，且诊断经术后病理证实；2）患者血清HBsAg均阳性；3）肝功能Child-Pugh评分5～6分；4）美国东部肿瘤协作组ECOG评分0分；5）术前无门静脉主干及一级分支、胆总管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；6）无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；7）术后1个月复查影像学检查未见肿瘤残存，术前AFP阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常范围；8）签署知情同意书。排除标准：1）术前已使用过经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）或放疗等其他抗肿瘤治疗；2）急诊手术者；3）HCV、HDV、HIV患者；4）同期罹患其他恶性肿瘤或有其他器官严重疾病患者；5）酗酒或吸毒者。收集2007年1月至2012年12月满足以上条件的患者共558例，其中146例患者术后接受Tα1治疗设为治疗组，412例患者术后未接受Tα1治疗设为对照组（表1）。本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

治疗组患者在手术后予皮下注射Tα1治疗。药物用法：Tα1（迈普新，成都地奥九泓制药厂）于术后第1周开始皮下注射，每周2次，每次1.6mg，连续注射6个月。

1.3 随访和观察指标

两组患者术后每2～3个月返院复查肝功能、AFP、B超、CT或MRI等。有两种影像学检查提示有肝内或肝外新发肿瘤并符合HCC特征者定为术后复发。主要观察指标包括术后肝功能恢复情况、无瘤生存率、总生存率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0软件处理。正态或近似正态分布的资料用±s描述，非正态分布的资料用中位数、极大值和极小值描述。两组间均数、中位数、率的比较分别用t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验。生存率用Kaplan-Meier法估计，两组间差异用Log-rank检验比较。P＜0.05为有统计学差异。PSM过程利用SPSS 19.0软件的PSM扩展程序实现。

2 结果

2.1 匹配前后两组基线资料平衡性改变

匹配前抗病毒治疗（两组术后服用拉米夫定等口服抗病毒药物治疗）在两组间有显著性差异（P＜0.001），肿瘤个数、肿瘤最大径在两组间差异呈边缘显著（P接近0.05）。经PSM 1:1匹配，两组共106对匹配成功。匹配后上述协变量在两组间分布均衡（P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者手术前后肝功能变化的比较

匹配后两组患者术前的肝功能主要指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组ALB术后1、2、3年与同期对照组比较明显升高（P＜0.05），TBIL及ALT术后2、3年明显下降（P＜0.05），PT术后3年亦明显短于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 累积无瘤生存率

治疗组（n=106）和对照组（n=106）的1、2、3年累积无瘤生存率分别为79.7%、70.8%、67.3%和69.9%、61.5%、51.6%（P=0.019，图1）。

2.4 累积生存率

治疗组（n=106）和对照组（n=106）的1、2、3年累积生存率分别为87.2%、82.0%、68.4%和78.2%、64.2%、49.7%（P=0.011，图2）。

表1 经PSM匹配前后治疗组和对照组的基线资料Table 1 Baseline characteristics of the treatment and control groups

表1 经PSM匹配前后治疗组和对照组的基线资料（续表1）Table 1 Baseline characteristics of the treatment and control groups

表2 治疗组与对照组肝功能变化的比较Table 2 Comparison of liver function between the treatment group and the control group after operation

图1 治疗组和对照组累积无瘤生存率的比较Figure 1 Comparison of cumulative recurrence-free survival rates between the treatment group and the control group after operation

图2 治疗组和对照组累积生存率的比较Figure 2 Comparison of cumulative survival rates between the treatment group and the control group after operation

3 讨论

目前治疗早中期HCC的首选方法为根治性手术。虽然近年来HCC的诊断和手术技巧均有很大的进展，但其术后5年复发率仍高达61%［9］。控制肿瘤复发和（或）转移已成为影响HCC患者术后长期生存与否的关键。在疗效相对明确的几种辅助治疗措施中，TACE只对存在高危复发因素的HCC患者有效［10］，过继免疫治疗对总生存率影响小［5］，干扰素有发热、感冒样综合征、骨髓抑制、脱发等不良反应，且干扰素可能导致肝功能失代偿等并发症［11］，拉米夫定目前只适用于高HBV-DNA滴度的患者［2，12］。

Tα1是氨基端乙酰化的28个氨基酸组成的多肽激素，能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞各种淋巴因子（IFN-α、IFN-γ、IL-2和IL-3）的分泌，增加T细胞上淋巴因子受体的水平，同时通过对T4辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。此外，Tα1可影响NK前体细胞的趋化，增强其细胞毒性。因此，Tα1主要是诱导T细胞分化成熟和促进细胞因子的生成，以提高机体抵抗疾病的能力，具有抗肿瘤作用［13］。近年来Tα1对肝癌的治疗研究逐渐增多［7-8］。

普遍认为［14］HCC术后2年内多为单中心性复发，而术后2年后多为多中心性复发。术后机体免疫功能低下可能是HCC术后早期复发的因素之一［4］，而远期的复发除了与免疫功能低下有关外，还与肝炎病毒的复制有关［2］。本研究显示Tα1治疗组术后1、2、3年无瘤生存率显著高于对照组（P=0.019），即HCC根治术后应用Tα1治疗明显降低了HCC单中心复发，可能与Tα1提高机体免疫力，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视与免疫清除［13］。而其他研究报道的结果［7-8］，未能提高患者累积无瘤生存率，这可能是其他研究的样本量较少所致。

本研究结果显示，HCC根治性术后应用Tα1治疗明显延长了术后生存时间（P=0.011），且治疗组术后TBIL、ALB、ALT、PT等肝功能指标较对照组明显改善（P＜0.05），与其他研究结果类似［8］。由此，我们认为治疗组生存时间的获益，可能来自于肝功能的改善及无瘤生存率的提高。而肝功能的改善则考虑与Tα1增强淋巴细胞反应起到一定抗病毒复制有关。

本研究原始病例中使用胸腺肽者也多使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，而未使用胸腺肽者多不使用抗病毒治疗（P＜0.001），且肿瘤个数、肿瘤最大径等指标呈边缘显著，对照组的肿瘤个数偏向更多、更大，这些因素可能夸大治疗组疗效，对结果造成偏倚。因此我们采用PSM，平衡组间协变量，再用匹配后的样本分析两组累积生存率、累积无瘤生存率，得出结论较以往更可靠。

本研究也存在一些不足。由于条件限制，本研究未能监测到两组患者手术前后免疫功能指标的变化及乙肝病毒复制的完整数据。这些指标亦是判断Tα1疗效的重要佐证，往后开展的类似研究应注意完善这部分数据。但本研究发现Tα1治疗组的患者肝功能明显好转，间接反映了其抗病毒效果。

总之，本研究表明HCC根治性术后应用Tα1治疗提高了患者无瘤生存率，改善了肝功能，由此带来生存时间方面的显著获益。HCC根治性术后应该考虑应用Tα1增强免疫治疗。

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