试管婴儿的数量和质量

林森

1978年7月26日，世界上首个试管婴儿路易斯·布朗在英国诞生。35年过去了，布朗已是一个男孩的母亲。尽管试管婴儿技术从诞生到现在都饱受争议，而且并没有因为“试管婴儿之父”爱德华兹于2010年获得诺贝尔生理学或医学奖而平息，但是这项技术对人类社会的贡献仍然被视为是巨大的。

试管婴儿已有500万之多

一项技术如果没有人们的需要和社会的支持是得不到发展的。如今，试管婴儿的数量之多恰恰反映了人们的巨大需求。

2013年10月12日至17日，国际生育力学会联合会与美国生殖医学学会年会在美国波士顿举行。在这个会议上，国际辅助生育技术监控委员会发表报告指出，现在全球的试管婴儿已经超过500万，这个数量与黎巴嫩、爱尔兰等国家的人口相当。因此，仅从数字来看，这是一个伟大的医学成就。

国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，在1990年时，全球还只有大约9.5万名试管婴儿，但是到2000年已增加到接近100万，到2007年则增加到250万人。从2007年到现在，试管婴儿技术又为全世界增添了约250万人。这也说明，以试管婴儿为代表的体外授精技术已经成为不育治疗的主流选择。

中国的试管婴儿技术在时间上落后世界10年。1988年3月，中国大陆首例试管婴儿“萌珠”在北京大学第三医院诞生。同年6月，中国首例供胚移植试管婴儿“罗优群”在中信湘雅医院诞生。现在，中国试管婴儿数量有多少尚无一个准确的统计。中国卫生部曾统计，1988～2004年，中国大陆约有1万多例试管婴儿出生。但到2010年，仅位于湖南的一家试管婴儿机构——中信湘雅生殖与遗传专科医院就完成了试管婴儿手术1.3万例，2011年，这一数字上升到1.8万例。

到2009年，中国每个省都建立了生殖中心，有试管婴儿技术资质的机构有138家。因此，保守估计，中国的试管婴儿也已接近10万。

试管婴儿的增多意味着试管婴儿技术的发展和成熟。由爱德华兹发明的体外授精-胚胎移植（IVF-ET）技术通常被称为第一代试管婴儿技术，即把精子和卵子放在同一个培养基中，让它们自然结合，形成“常规授精”。此后，直接把一个精子注射到卵子胞浆内的单精子卵子胞浆内注射（ICSI）技术则是第二代试管婴儿技术；胚胎移植前遗传学诊断（PGD）技术是第三代试管婴儿技术，目的是确保存在单基因遗传隐患的不孕夫妇生下健康的婴儿。

不过，试管婴儿技术在不断发展，现在，科学家已经对第三代试管婴儿技术进行了改进，即通过全基因组测序技术对人工授精的胚胎进行植入前遗传学筛查（PGS），这是一种对单个胚胎细胞进行的植入前遗传学筛查，目的是增加高龄女性、反复胚胎植入失败女性、习惯性流产等不孕不育女性的妊娠率，降低流产的风险。无论是胚胎移植前遗传学诊断（PGD）还是胚胎植入前遗传学筛查（PGS），都是对体外授精和卵子胞浆内单精子注射授精成功的胚胎在3天后进行胚胎活检。

现在，另一种试管婴儿可以称为第四代试管婴儿，指的是一父两母（3P）婴儿，就是含有二位母亲和一位父亲遗传物质的孩子，两位母亲中的一位提供线粒体DNA，另一位提供细胞核DNA。线粒体是细胞质中的一种细胞器，拥有自己的遗传物质，并且只通过母亲遗传。但是，由于一些人的线粒体DNA天生有缺陷，会导致产下的孩子患有与线粒体缺陷有关的遗传病，如肌肉无力、肠道功能紊乱和心脏病等，为了让不育家庭获得健康孩子，需要健康女性提供线粒体DNA。

试管婴儿是否与自然孕育的孩子一样健康？

试管婴儿诞生以来面临的一个最大问题是，人们担心他们是否与自然孕育的孩子一样健康和正常，这种正常包括体质、智商、情商。为此，研究人员做了大量的对比研究。

欧盟2003年公布的跟踪调查报告显示，试管婴儿和自然孕育出生的孩子一样健康，在身体、智力、心理发育及社交能力等方面都很正常。美国2009年的一项较大规模的研究也得出了和欧盟一样的结论，试管婴儿和自然孕育的孩子并无实质性差异，他们在成长过程和成人后与其他人一样有不错的工作和正常的家庭生活。世界上第一个试管婴儿路易斯·布朗于2004年9月4日与韦斯利·姆林德喜结连理。婚后，布朗未借助任何科学手段而自然怀孕，于2006年12月20日生下一名健康男孩。这本身就说明试管婴儿与自然孕育的孩子成人后没有任何差异。

不过，随着近年来研究的深入和扩大，试管婴儿的一些问题逐渐被人们广泛关注。

2006年美国旧金山加州大学的玛丽·克劳盖恩对2000名通过人工授精产下试管婴儿的女性和2000名自然怀孕分娩的女性进行了跟踪对比调查。结果发现，通过人工授精怀孕后的女性出现更多的并发症，如早产、惊厥、难产和剖腹产。她们所生子女的体重也比自然孕育出生的婴儿轻20%以上。

2006年7月，英国伦敦一家医院的医护人员报道称，自闭症在一般人群中的发病率是0.39%，而在试管婴儿中患病的风险高达1.56%，是普通人的4倍。同时，试管婴儿患白血病和脑肿瘤的几率也高得多，影响听觉和视觉的疾病更是比普通人高出2倍。

芬兰研究人员赖娅·克莱米蒂对人工授精生产的4559例婴儿与19万名自然孕育的婴儿做对照研究发现，人工授精所产婴儿的健康状况较差，4岁前患精神疾病的比例均高于正常儿童。

2008年美国疾病控制预防中心的流行病专家杰里塔·里夫惠斯等人在11月份的美国《人类生殖》期刊上发表文章称，试管婴儿存在先天缺陷的可能性是普通婴儿的2到4倍。例如，试管婴儿发生先天心脏缺陷的可能性是正常婴儿的2到3倍，发生天生唇裂的风险是普通婴儿的2倍，发生先天肠胃缺陷的风险是普通婴儿的4倍。

2010年7月美国《儿科学》杂志发表的瑞典一项大规模研究结果显示，试管婴儿早期罹患癌症的危险比正常儿童高42%。瑞典隆德大学的本格特卡伦等人分析了26000多名试管婴儿的资料，并与其癌症诊断记录进行对比研究。结果发现，53个孩子（从很小年龄到19岁）罹患癌症，比预期的38例癌症多出15例。这些癌症包括，白血病、眼睛和神经系统肿瘤、实体肿瘤和6例朗格汉斯组织细胞增多症（LCH）。即使排除良性肿瘤的可能，试管婴儿的癌症发病率也仍然高出自然孕育婴儿34%。另外，在这53名癌症患儿中，有7人同时还存在其他与癌症关系密切的健康问题，如先天畸形和唐氏综合征等。endprint

2012年澳大利亚阿德莱德大学一项涵盖了30万名婴儿的研究显示，ICSI技术可能导致出生缺陷的风险加倍。通过ICSI技术产下的婴儿中有1/10出现了某种形式的异常。不过，研究人员并不能确定是ICSI技术所导致，还是精子本身的质量导致了这些缺陷。

以上这些研究都表明，试管婴儿似乎比自然孕育的孩子具有患更多疾病的高风险。事实真的是如此吗？从试管婴儿和自然孕育的孩子患癌症和自闭症的患病率比较可以获得一些答案。

试管婴儿患癌风险未必高

对于试管婴儿是否更具患癌风险的问题，瑞典隆德大学的本格特卡伦也承认，试管婴儿患癌危险性高可能与人工授精过程本身无关，更可能跟不孕女性有关，即与不孕不育本身有关，或是由早产、婴儿低出生体重等出生并发症造成的。

英国的科学家调查了1992年至2008年间利用试管婴儿技术出生的10万多名英国儿童，并与英国全国儿童肿瘤数据库中的数据进行比较，结果发现，试管婴儿罹患白血病、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾或生殖细胞肿瘤等常见儿童癌症的风险，与自然孕育的儿童相比没有不同。

不过，研究人员确实发现试管婴儿罹患肝母细胞瘤与横纹肌肉瘤的风险略有增高。然而，这两种肿瘤是比较罕见的儿童肿瘤，如果以绝对风险来看，试管婴儿患这两种肿瘤的几率仍然很小。例如，每100万名试管婴儿中可能只有6人会患肝母细胞瘤。研究人员同时承认，他们并不清楚试管婴儿患这两种肿瘤略微增加的风险到底是因试管婴儿技术，或低出生体重、父母不孕等因素导致的，还是几率问题。

显然，萨特克利夫等人的研究针对的是2010年瑞典隆德大学的本格特卡伦等人的研究。但是，后者的研究样本只有26000多名试管婴儿，而萨特克利夫等人的研究样本有10万多名儿童。从样本数量来看，萨特克利夫等人的研究是本格特卡伦等人的研究的4倍，因此结论更可信。

而且，一些研究还发现，与自然孕育的婴儿相比，试管婴儿在3岁之后患癌症的危险会呈下降趋势。所以，萨特克利夫等人表示，未来5年他们还将继续跟踪这些孩子，看看孩子长大一点后患癌的几率是增高还是减少，因而会使研究更有说服力。

试管婴儿患自闭症的风险略有增高

试管婴儿易患自闭症主要与第二代试管婴儿技术——卵子胞浆内单精子注射技术（ICSI）有关，而且英国人类生育与胚胎学管理局的负责人丽莎·雅丹最近指出，ICSI技术使用得太过频繁，使得通过该技术出生的男婴很可能会具有较低的精子数量。

现在，人们喜欢选择ICSI技术的原因是，它在操作和程序上较为简易，而且它比标准的试管婴儿技术成功率更高。在英国，不育夫妇中有半数选择了该技术，在北美和欧洲这一比例则高达90%到95%。但是，如此大范围地使用该技术却令人担忧。

这种担心确实是有理由的。伦敦国王学院伦敦精神病学研究所的斯文·山丁等人发表在2013年7月3日的《美国医学会杂志》上的一篇论文指出，ICSI技术与儿童智力障碍和自闭症风险增加有关。在这项研究中，研究人员分析了从1982年至2007年超过250万孩子的出生记录，并随访这些孩子是否被临床诊断为自闭症或智障，该随访持续到2009年。在这250多万儿童中有1.2%（30959）人是通过IVF技术出生的；在6959名诊断为自闭症的儿童中，有103人通过IVF技术出生；在15830个诊断为智障的儿童中，有180人通过IVF技术出生。

不过，山丁在解释他们的研究结果时称，把多个IVF治疗联合到一起观察时，并未发现自闭症整体风险增加，但是智障风险小幅增加。当把不同的IVF治疗分开观察时，发现传统的IVF是安全的，但是当涉及到ICSI时，儿童智障和自闭症风险都增加了。

是什么原因导致了ICSI技术产生的后代增加了智障和自闭症风险呢？山丁表示，在他们的这项研究范围内，不可能确定ICSI技术产生的后代智障和自闭症风险增加的确切机制。而英国人类生育与胚胎学管理局的雅丹也表示尚不能确认ICSI技术产生的男婴在成年后产生生殖问题的原因。在雅丹的研究中，受治者全部都是因为男性不育症而选择ICSI技术。从遗传的角度来说，孩子的父亲在生育上有障碍，那么孩子也有可能只是因为遗传而导致未来生育能力有别于正常人，而不是因为ICSI技术的原因。研究人员或许在今后进行深入研究才能解开其中的奥秘。

但是，雅丹的研究情况或许能提供一些线索，也许人类还真的并不了解自然生殖的规律和奥秘。因为，既然是男性不育而采用ICSI技术，那么医生是很容易采用精细的玻璃针获取一个精子并将其直接注射到卵细胞中。这个过程就是对自然生殖过程的模仿，但却是一种改进，甚至是一种革命，因为这一技术妨碍了精子的竞争。

在自然生殖中，成千上万的精子需要竞争才有一两个优秀的精子冲破艰难险阻与卵子结合，从而受精成功并孕育为胎儿。所以，每位经过自然生殖过程诞生的生命至少其父本的精子来源都是千万中挑一的佼佼者，这样的生命是通过了自然选择和竞争的优秀者，所以强健、优秀和出类拔萃。

然而，ICSI技术只是随机选取了一个精子与卵子结合，显然违背了自然状态下的“竞争上岗”的原则。由于没有竞争，也不是自然状态下优选的，形成胚胎并成长起来后出现问题也并不奇怪。

3P婴儿也有风险

从上述研究结果来看，第一代试管婴儿的风险不大，但是，第二代试管婴儿（ICSI孕育的后代）风险较大。最近，一项新的研究又指出，第四代试管婴儿（3P婴儿）也面临较大的风险。

3P婴儿的原理是，用捐赠者卵子中健康的线粒体来替换母体有缺陷的线粒体，因此这样的试管婴儿拥有两位母亲的遗传物质，一是线粒体DNA，另一是细胞核DNA，但以后者为主，所以婴儿将获得来自母亲、父亲和第二位母亲（女性）线粒体的遗传信息。不过，这也意味着线粒体DNA与来自双亲的细胞核DNA或许会出现不匹配的问题，两者之间存在相互作用。

英国谢菲尔德大学的克劳斯·赖因哈特等人称，英国在线粒体置换（3P婴儿）领域处于世界领先地位，但是DNA的混合有可能带来危害严重的副作用。他们对果蝇的研究表明，细胞核和线粒体遗传信息的不匹配可能对后代的生育、学习和行为产生影响。尽管这只是对动物的研究，但赖因哈特指出，在此之前把用正常线粒体取代缺陷线粒体以孕育后代的方式比喻为更换摄像机的电池有点过于简单化。

但是，英国人类授精与胚胎管理局受命对线粒体置换技术的安全性进行评估的专家小组却认为，线粒体DNA与细胞核DNA出现不匹配的风险是微不足道的。该小组的罗宾·巴杰教授认为，人类拥有多种线粒体DNA和细胞核DNA，因此任何不匹配的影响都将是表面上的。正在研究线粒体置换疗法的英国纽卡斯尔大学的道·特恩布尔教授也认为，虽然在线粒体DNA和细胞核DNA的不匹配是一种潜在风险，但是它的风险程度并不像赖因哈特等人描述的那样。

不过，研究人员认为，应当进一步对3P婴儿进行安全检测，而且长期追踪调查也是非常重要的。面对想要利用这项技术孕育后代的不孕不育夫妇，也需要让他们认真考虑其所面临的潜在风险和好处。endprint