帕瑞昔布钠超前镇痛对子宫肌瘤患者术后镇痛效果及细胞免疫功能的影响

李明勇， 王倩青

河南省新乡市中心医院麻醉科，新乡 453000

疼痛是恶性肿瘤患者术后最常见的临床症状［1］，不仅给患者带来极大的痛苦，而且是造成患者术后免疫抑制的重要原因，可导致患者术后免疫功能低下，给患者术后感染，及肿瘤残余组织、细胞的生长和转移埋下隐患［2］。帕瑞昔布钠是一种选择性环氧化酶－2抑制剂，是目前唯一的静脉注射类镇痛药，多用于术后镇痛。有研究指出［3－4］，帕瑞昔布钠可以有效缓解肿瘤患者术后疼痛，减少应激反应的发生。亦有动物实验提出［5］，环氧化酶－2对肿瘤免疫功能具有调节作用。国内有研究指出［6］，帕瑞昔布钠对乳腺癌根治术患者术后细胞免疫产生影响。“超前镇痛”是一种新的镇痛理念，可以有效提高手术患者生活质量［7］。本研究将帕瑞昔布钠超前镇痛应用于子宫肌瘤患者，探讨其对患者术后镇痛的临床效果，以及对细胞免疫功能的影响，以期为临床实践提供基础资料。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取2011年3月至2014年4月在河南省新乡市中心医院妇科择期行子宫肌瘤切除术患者116例，ASAⅠ～Ⅱ级。所有患者均符合第7版《妇产科学》关于子宫肌瘤诊断标准，且已婚，无生育要求，术前B超提示肌壁间肌瘤和无蒂浆膜下肌瘤，肿瘤数＜3个，直径＜6cm。排除长期阿司匹林类药物服药者、消化道溃疡史者，具有高血压、冠心病及内分泌系统疾病者，以及有出血史、凝血功能异常者，同时排除心肺肾等重要脏器功能障碍者。所有患者术前24h均未使用麻醉性镇痛药和非甾体类抗炎药。根据随机数字表随机分为超前组和对照组，其中超前组58例，年龄38～61岁，平均年龄（51．7±8．4）岁；对照组58例，年龄37～62岁，平均年龄（52．5±8．7）岁。该研究通过医院伦理委员会批准，术前患者均知情同意。

1．2 方法

两组患者术前8h禁食，入室后，均进行心率、血压、心电图、血气监测，将静脉开放，采取平卧位，吸氧，利用脑电双频指数（BIS）对麻醉深度进行监测。麻醉前30min，超前组所有患者采用40mg帕瑞昔布钠（购自辉瑞制药公司，批准文号：国药准字J20080045）进行静脉注射，对照组采用5mL生理盐水静脉注射。所有患者麻醉前15min均采用0．005mg／kg长托宁（购自成都力思特制药公司，批准文号：国药准字H20051948）进行静脉注射。麻醉诱导：采用4μg／kg芬太尼（购自江苏恩华药业，批准文号：国药准字 H20113508）和0．05mg／kg咪唑安定（购自江苏恩华药业，批准文号：国药准字H10980025）进行静脉注射，3～4ng／mL异丙酚（购自西安立邦制药，批准文号：国药准字H20123318）和0．9mg／kg罗库溴铵（购自华北制药，批准文号：国药准字H20103495）进行靶控输注麻醉维持。当患者意识丧失、下颌松弛后，给予气管插管，所有操作均由同一位经验丰富的麻醉师进行。术中采用麻醉机进行呼吸控制，进行正压间歇机械通气，潮气量8～10mL／kg，氧流量1．5mL／min，呼吸频率12次／min，呼吸比1:2。术中间断推注顺式阿曲库铵，瑞芬太尼进行靶控输注，维持血药浓度在4～5 μg／mL，根据PETCO2变化情况调整机械通气，根据BIS值情况适当调整靶控输注药物的血药浓度。术毕停止输注异丙酚和瑞芬太尼，待患者苏醒后，拔除气管插管。连接静脉镇痛（PCIA）泵，15μg／kg芬太尼用0．9%浓度的NaCl配至100mL，背景输注速率2mL／h，锁定15min，当VAS评分＞6分时，给予镇痛药物。

1．3 评价指标

分别于术后4、8、12、24和48h，利用视觉模拟评分法（VAS法）对两组患者疼痛情况进行评分［8］：0～10分，0分无痛，10分剧痛。记录两组患者PCIA泵首次触发时间（即术后至PCIA泵首次触发时间）、有效按压次数和芬太尼总量。分别于术前（T0）、术后6h（T1）、24h（T2）、48h（T3）和72h（T4），采集患者静脉血5mL，抗凝，于4℃冰箱保存。利用FACS Calibur流式细胞仪（购自美国BD公司）对T淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋和CD8＋以及NK细胞进行检测，计算CD4＋／CD8＋，相应抗体均购自美国Abcam公司。用CELL Quest软件（购自美国BD公司）获取1×105个细胞进行分析，分别计数T细胞亚群比例，见图1，P4框内即为T细胞亚群。

图1 流式细胞仪检测外周血T细胞亚群Fig．1 Peripheral blood T cell subsets tested by flow cytometry

1．4 统计学分析

利用SPSS 17．0统计分析软件进行统计学处理，计量资料采用±s表示，组间均数比较采用t检验，不同时点相互比较采用配对t检验，以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者一般情况比较

两组患者年龄、性别、体重、手术时间、术中异丙酚、芬太尼及瑞芬太尼用量等一般情况差异均无统计学意义（P＞0．05），见表1。

2．2 术后不同时点疼痛情况

术后4、8、12、24和48h，超前组患者疼痛评分均低于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0．05），见表2。

2．3 两组患者术后PCIA泵使用情况

超前组患者PCIA首次触发时间晚于对照组，有效按压次数和芬太尼总量均少于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0．05），见表3。

表1 两组患者一般情况比较（±s，n＝58）Table 1 Comparison of general situations of the two groups（±s，n＝58）

表1 两组患者一般情况比较（±s，n＝58）Table 1 Comparison of general situations of the two groups（±s，n＝58）

组别 年龄（岁） 体重（kg） 手术时间（min） 异丙酚用量（mg） 芬太尼用量（mg）瑞芬太尼用量（mg超前组 51．7±8．4 63．7±11．8 77．6±20．5 287．6±128．3 0．）24±0．02 0．67±0．26对照组 52．5±8．7 62．6±10．9 80．4±23．4 294．3±131．4 0．22±0．03 0．65±0．33

表2 两组患者术后不同时点疼痛评分情况（±s，n＝58）Table 2 Comparison of postoperative pain scores in the two groups at different time points（±s，n＝58）

表2 两组患者术后不同时点疼痛评分情况（±s，n＝58）Table 2 Comparison of postoperative pain scores in the two groups at different time points（±s，n＝58）

与对照组比较，＊P＜0．05

48h超前组 4．42±1．12＊ 3．27±1．05＊ 2．64±1．14＊ 2．51±1．08＊ 2．16±0．87组别 术后4h 术后8h 术后12h 术后24h 术后＊6±0．95对照组 6．51±1．24 5．34±1．16 5．17±1．09 4．96±1．13 4．1

表3 两组患者术后PCIA泵使用情况（±s，n＝58）Table 3 Comparison of postoperative PCIA pump usage in the two groups（±s，n＝58）

表3 两组患者术后PCIA泵使用情况（±s，n＝58）Table 3 Comparison of postoperative PCIA pump usage in the two groups（±s，n＝58）

与对照组比较，＊P＜0．05

组别 首次触发时间（min）有效按压次数（次）芬太尼总量（mg）超前组 175．3±79．4＊ 2．2±1．1＊ 0．42±0．31＊对照组104．6±54．8 7．5±1．7 1．14±0．42

2．4 两组患者T淋巴细胞亚群及NK细胞变化情况

与T0时点相比，超前组和对照组CD3＋与CD4＋细胞比例在T1、T2和T3时均降低，差异均具有统计学意义（均P＜0．05）；与对照组相比，超前组CD3＋与CD4＋细胞比例在T1、T2和T3时均较高，差异均具有统计学意义（均P＜0．05）；各时点CD8＋细胞比例变化不大，差异均无统计学意义（均P＞0．05）；T1和T2时点，超前组CD4＋／CD8＋高于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0．05）。与T0时点相比，超前组和对照组NK细胞比例在T2和T3时均降低，差异均具有统计学意义（均P＜0．05），与对照组相比，超前组NK细胞比例在T2和T3时均较高，差异均具有统计学意义（均P＜0．05）。见表4。

3 讨论

术后疼痛是临床上最为常见的术后并发症，作为一种不良刺激，会引起机体产生应激反应及炎性反应，导致神经和内分泌系统一系列的改变［9］。对于机体而言，内分泌、神经和免疫系统之间存在密切关联，内分泌及神经系统的变化势必会对机体免疫产生影响，应激过程及炎性反应中产生的激素及细胞因子通过不同的机制或途径对机体细胞免疫产生抑制［10］。超前镇痛是一种新的镇痛理念，其重点在于预防由于伤害而导致的疼痛致敏现象，通过防止中枢神经系统和外周的敏感化，达到消除或减少伤害刺激引起的疼痛，从而减轻由于疼痛刺激引发应激反应而导致的细胞免疫抑制［11－12］。阿片类和非甾体类抗炎药是临床上常用的术后镇痛药，但阿片类药物消化及呼吸系统不良反应较多，限制了其应用［13］。

表4 两组患者T淋巴细胞亚群及NK细胞变化情况（%，±s，n＝58）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells’change in the two groups（%，±s，n＝58）

表4 两组患者T淋巴细胞亚群及NK细胞变化情况（%，±s，n＝58）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells’change in the two groups（%，±s，n＝58）

与对照组比较，＊P＜0．05；与T0比较，＃P＜0．05

项目 组别 T0 T1 T2 T3 T4 65．2±5．3对照组 67．3±5．6 53．6±5．9＃ 51．4±6．2＃ 58．7±7．4＃ 66．1±4．7 CD4＋ 超前组 39．4±5．3 36．5±6．1＊＃ 34．8±7．7＊＃ 35．5±7．2＊＃ 38．4±6．3对照组 40．1±5．4 33．4±7．2＃ 30．2±6．4＃ 32．4±6．8＃ 37．2±6．6 CD8＋ 超前组 26．8±2．3 25．4±1．9 23．2±1．6 24．3±1．4 25．9±1．7对照组 26．2±2．2 24．7±2．1 21．7±1．8 22．4±1．6 24．8±1．9 CD4＋／CD8＋ 超前组 1．47±0．21 1．44±0．19＊ 1．50±0．13＊ 1．46±0．15 1．48±0．16对照组 1．53±0．23 1．35±0．17 1．39±0．12 1．45±0．14 1．42±0．15 NK 超前组 17．9±1．5 16．4±1．3 13．7±1．9＊＃ 14．6±2．0＊＃ 17．7±1．6对照组 18．4±1．7 16．3±1．2 9．6±1．7＃ 12．4±1．6＃CD3＋ 超前组 66．4±5．7 59．7±6．4＊＃ 57．8±7．3＊＃ 62．6±6．8＊＃17．5±1．5

非甾体类药物通过抑制环氧化物酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素而达到抗炎、镇痛的作用［14］。COX－2是COX的一种同工酶，在静息细胞中较少或不表达，而主要在组织受损后的炎症细胞，如巨噬细胞、软骨细胞、内皮细胞、树状突细胞中表达，在炎性组织中，能够被多种细胞因子诱发高表达，急剧增加为平时的8～10倍水平，从而加速炎症部位前列腺素E1、E2及前列腺环素的合成，进一步加剧组织损伤及炎性反应［15］。帕瑞昔布钠是选择性COX－2抑制剂伐地昔布的非活性前体，其作用机制主要为在体内被酶水解后发生转变，通过有效抑制外周和中枢COX－2的表达，而减少前列腺素的合成，抑制疼痛超敏，起到抗炎、镇痛的作用［16］。本研究显示，术后4、8、12、24和48h，超前组患者疼痛评分均低于对照组（P＜0．05），说明帕瑞昔布钠超前镇痛应用于子宫肌瘤患者可有效起到镇痛作用，作用效果优于单独使用PCIA泵镇痛。有研究指出［6］，将40mg帕瑞昔布钠静脉注射后，8～12min即可出现镇痛作用，持续时间达10～13h。而本研究显示48h时帕瑞昔布钠镇痛效果依然优于对照组，说明超期镇痛采取术前30min用药模式的镇痛效果更强、持续作用的时间更久，与吴新民等［17］研究结论相同。本研究显示，超前组患者PCIA首次触发时间晚于对照组，有效按压次数和芬太尼总量均少于对照组（P＜0．05），从而有效减少了芬太尼导致的不良反应的发生［18］。

手术创伤，麻醉剂的使用及术后疼痛，可导致机体发生应激反应，表现为炎性因子的合成及释放，引起微循环障碍及细胞免疫功能缺陷［19－20］。T淋巴细胞亚群和NK细胞是外周血中重要的免疫活性细胞，CD3＋可反映细胞免疫总体水平，CD4＋和CD8＋是成熟的T细胞亚群，CD4＋／CD8＋比例降低提示免疫功能下降，可作为疾病严重程度和不良预后的标志，NK细胞水平下降则提示机体免疫功能受到抑制［21］。本研究显示，与对照组相比，超前组CD3＋与CD4＋细胞比例在T1、T2和T3时均较高（均P＜0．05）；T1和T2时点，超前组CD4＋／CD8＋高于对照组（均P＜0．05）；与对照组相比，超前组NK细胞比例在T2和T3时均较高（均P＜0．05），说明帕瑞昔布钠能够减少由于手术创伤、麻醉剂及术后疼痛等对机体免疫功能产生的抑制作用，改善子宫肌瘤患者术后细胞免疫功能，分析原因，一方面与帕瑞昔布钠超前镇痛有效减轻机体术后疼痛，降低机体应激反应水平有关，另一方面，帕瑞昔布钠被酶水解后可有效抑制外周和中枢COX－2的表达，减少了炎性反应程度及炎性因子的释放，在抗炎的同时有效改善了机体的细胞免疫。

综上所述，帕瑞昔布钠超前镇痛应用于子宫肌瘤患者可以有效减轻患者术后疼痛，减少镇痛药用量，减轻免疫抑制，改善患者术后细胞免疫功能。

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