醇质体及其凝胶与皮肤美容抗衰老制剂

摘要：

目的：醇质体（Ethosomes）作为近期发现的经皮药物传递载体在临床医学和药学领域已广泛应用，而将它作为面部美容和皮肤抗衰老制剂中功效成分的经皮传递载体，在皮肤抗衰老美容化妆品领域中的应用研究却是鲜为人知。为此，我们通过对目前一些可用于皮肤美容抗衰老醇质体及其凝胶的综述，希望提供一些较为先进和实用的皮肤美容抗衰老新型制剂及其应用研究最新进展给相关学科领域的科学研究者、产品开发者和使用消费者等参考和借鉴。

方法：通过对目前国内外已报道或公布的专利与非专利文献进行系统检索，对当今正在研发和应用的皮肤美容抗衰老醇质体及其凝胶进行专题介绍。

结果：采用系统综述和专题介绍的这部分皮肤美容抗衰老醇质体及其凝胶制剂主要包括五大部分：第一是细胞生长因子醇质体及其凝胶（rhEGF醇质体及其凝胶和rhaFGF醇质体及其凝胶）；第二是天然药物醇质体及其凝胶（GA醇质体及其凝胶、GB醇质体及其凝胶和Arbutin醇质体及其凝胶）；第三是自由基清除剂醇质体及其凝胶（VE醇质体及其凝胶和SOD醇质体及其凝胶）；第四是抗皮肤光老化醇质体及其凝胶（主要是ATRA醇质体及其凝胶）；第五是雌激素醇质体及其凝胶（炔雌醇醇质体及其凝胶）。

结论：实验研究证明，皮肤美容抗衰老醇质体及其凝胶剂是一类性能较好、应用较为理想的新型制剂，特别是它在制备方法上简单、方便、快速、易于操作；在理化特性上粒径小、分散好、包封好、稳定性好；在药学上具有易透皮、渗透好、吸收快，且具有缓释和控释效应等优势；在疗效上具有作用更久、疗效更快、使用更安全等特点。所有这些均提示，它在未来皮肤美容抗衰老方面将具有广阔的应用前景和生命力。但需要说明的是，皮肤美容抗衰老醇质体及其凝胶制剂在美容医学和皮肤抗衰老领域的研究和应用起步不久，对于它的理化特性、制备工艺、剂型剂量、促渗机制、使用安全性、疗效性及生物学效应等尚需进行更加系统探讨和更加深入研究。

关 键 词：经皮药物传递载体；醇质体；凝胶剂；美容；皮肤抗衰老

一、引言

人体衰老是大自然界最为普遍的客观规律，而皮肤位于人体最外面，其衰老状况更为直观和明了，尤其是，女性的皮肤衰老通常较男性更为快速、明显和严重，这不但影响了女性面部的美容，也影响到女性的心理和情绪。为了提供给广大女性更多、更好、更新的皮肤美容抗衰老制剂及其化妆品，本文较为系统地综述了目前最新透皮传递载体制剂—醇质体及其凝胶在皮肤抗衰老制剂及其美容化妆品中的研制及应用情况，希望它对广大求美者，爱美者、以及专业从事皮肤抗衰老美容化妆品研制者有所帮助。

二、醇质体

药物经皮传递系统（Transdermal Drug Delivery System，TDDS）是将治疗药物通过皮肤吸收的一种有效的给药方式，治疗药物应用于皮肤上后，通过穿过皮肤角质层，扩散进入皮肤各层后，由皮肤组织内的毛细血管吸收进入体循环。醇质体（Ethosomes）是药物经皮传递系统最受关注的新型载体之一，也是近年来最受医学、药学、美容医学和皮肤抗衰老领域关注的新型柔性脂质体，也是皮肤美容抗衰老功效成分及生物活性物质透皮传递系统中的新兴研究领域。特别是越来越多的生物制剂作为一类新的功效成分和生物活性物质进入了皮肤美容抗衰老产品之中，并且，实际应用后的大量实效已证实，这些皮肤美容抗衰老功效成分和生物活性物质确实具有较好的疗效和使用价值。而这些皮肤美容抗衰老功效成分和生物活性物质及其生物制剂多为蛋白质、生物酶、细胞因子及多肽类物质。这些具有生物学活性的大分子，其任何构象发生变化都会导致生物学活性的丧失而失去其应有的生物学效应。因此，药物经皮传递系统（TDDS）中的热门载体—醇质体（Ethosomes）在皮肤美容抗衰老制剂及其化妆品中的应用显得尤其重要。

醇质体（Ethosomes）或称之为含醇脂质体，是世界著名的以色列科学家Touitou教授最早发明的一种新型的具有囊泡结构的经皮给药载体[1，2]。醇脂质体与普通脂质体的主要区别在于乙醇包含在脂质体囊泡中，且磷脂是醇脂质体双分子层结构中的主要化学成分，同时醇质体含有相对较高体积分数的乙醇（20%～50%），即在脂质体的基础上再加入高浓度低分子量的醇（20%～45%），如乙醇、异丙醇、丙二醇等，使其具有囊泡结构。正是因为乙醇的存在，不仅降低了醇质体囊泡的表面张力，增强脂质体的柔性，而且加入低分子量的醇后，乙醇取代了脂质双分子层头基附近的水分，从而增加和提高了双分子层的流动性，且乙醇分子也改变皮肤角质层间磷脂分子的紧密排列，促进皮肤抗衰老制剂透过皮肤屏障，使皮肤美容抗衰老功效物质的透皮吸收的效果更好[3]。

醇质体（Ethosomes）实际上是一种新型柔性脂质体，其形态多为近球形或球形的多室囊泡，外形圆整光滑，它除了具有一般脂质体可生物降解、无毒性、不会产生明显的皮肤刺激性等优点之外，还具有以下特点：第一，它可与生物的细胞膜融合，将包裹的内容物传递进入细胞膜内；第二，它易于变形从而穿透皮肤屏障的各种孔隙，如穿透角质层间的磷脂层以及毛囊皮脂腺等；第三，它是一个两性离子型表面活性剂，具有亲油亲水性，可以有效地包封各种化合物（脂溶性、水溶性分子包括蛋白质多肽类分子）渗透到达皮肤深层。因此，可以说，柔性脂质体和醇质体，其膜柔性增加，在穿越皮肤屏障的时候，变形能力增加，更适合穿越角质细胞间隙，是携载大分子的理想载体。

醇质体（Ethosomes）的制备与一般脂质体制备工艺相似，经典制备方法主要分为注入法、超声结合法、薄膜分散法和pH梯度法制备。醇质体的制备机理是：将磷脂分子分散在水中使之自然形成多层囊泡，而磷脂是一种生物相容性很好的表面活性剂，可改善大分子多肽、蛋白类药物在皮肤中的分配系数，使药物的经皮渗透性获得显著提高。磷脂的添加使每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相格开，囊泡中包括其他物质则形成不同内容物的脂质体。

醇质体（Ethosomes）的透皮吸收的作用机制正是由于醇类改变了皮肤角质层脂质分子的紧密排列，使角质层脱水和脱脂，使皮肤抗衰老制剂容易透过紊乱的角质层，并能保持长时间的促渗效果。通常，皮肤美容抗衰老功效成分或生物活性物质或天然药物的经皮吸收，首先必须通过皮肤角质层的屏障结构。完整的皮肤角质层主要由角质细胞和神经酰胺、脂肪酸、胆固醇和胆固醇酯等脂质组成，其中，角质细胞分布在由这些脂质形成的细胞间质中，构成致密有序的排列。皮肤角质层的屏障结构使很多水溶性功效成分和大分子生物活性物质很难透过皮肤[4]。而醇质体一般是由低相对分子质量醇、磷脂和水构成的囊泡，具有良好的流动性和超变形性，能自然透过比其自身体积小1/10～1/5的小孔，而其形状在透皮前后几乎不发生改变[5，6]。由于高浓度的乙醇增加了功效成分或生物活性物质或天然药物在皮肤角质层的溶解度，改变了皮肤角质层脂质的相变温度，增强了其流动性、柔韧性；同时，还能增强醇质体膜的柔性和流动性，使醇质体在经皮传递过程中发生变形，更易通过比其粒径小的间隙，到达皮肤深层。在传递过程中，醇质体可能与角质层脂质融合而释放功效成分或生物活性物质或天然药物，这种脂质融合也增强了透过性。另外，醇质体可以与细胞膜发生融合，透过细胞膜将功效成分或生物活性物质或天然药物直接释放到细胞内发挥作用[7，8]。

醇质体（Ethosomes）作为外用剂型应用时，皮肤水合压力可有效促进醇质体携带皮肤抗衰老天然药物和功效成分穿透角质层屏障进入皮肤深层，增加药物在皮肤中的蓄积。与普通脂质体相比，醇质体具有更好的变形性和对皮肤的渗透性；另外，高浓度的醇可以增强醇质体膜的柔性和流动性，提高整个结构的稳定性，易于变形穿透皮肤屏障的特点。目前，醇质体在皮肤抗衰老制剂的研究和应用主要有：

（一）皮肤美容抗衰老自由基清除剂醇质体及其凝胶

1.大分子抗氧化酶SOD-醇质体及其凝胶：

超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，简称SOD）是美国科学家McCord和Fridovich教授于1969年从牛血中发现并提取分离了一种通过歧化反应特异性清除超氧自由基（·O-2）的活性酶，它是抗氧化酶作为寿命决定因子的代表，也是机体对抗衰老和自由基损伤的重要防线之一。由于自然界任何需氧生物都需要SOD保护。因此，它被称为生物体的“保护神”，也被学术界称之为“抗衰老酶”、“抗衰

也正是由于SOD是超氧阴离子自由基（·O-2）的高效清除剂，因此，通过皮肤作用途径对机体内不断补充外源SOD，能有效地防止和延缓皮肤衰老过程的发生。经临床验证和长期应用表明SOD不仅有抗皱、祛斑祛色素等显著功效外，还有抗炎、防晒、保健、延缓衰老等作用。早在1987年，美国生物化学家Michelson教授和Koste博士就证实：不同类型SOD美容化妆具有护肤、抗炎、抗皱、防晒、美白、祛斑以及预防和延缓面部衰老，能使面部皮肤保持青春活力。美国研究者也通过大量临床试验证实：皮肤合理补充外源性SOD，早期失去弹性而下垂的皮肤可逐渐恢复活力，以后，SOD便开始在美容化妆品中广泛应用。

研究表明，EE醇质体凝胶与EE普通凝胶剂相比，不仅能著增加EE透皮速率，而且增加了EE在皮肤组织中的滞留量，延长了炔雌醇作用时间，因此，EE醇质体凝胶剂未来有望成为皮肤抗衰老的新剂型。EE醇质体凝胶剂的制备方法如下[45]：称取EE？40mg和大豆磷脂300mg，加乙醇3000mg溶解，置于磁力搅拌器上，在密封条件下边搅拌边缓慢细流注入6.8？ml蒸馏水，继续搅拌5min，过0.45μm微孔滤膜即得EE醇质体。然后，再称取200mg卡波姆934，加入蒸馏水3～4ml溶胀lh左右。再称取EE？20mg，溶解在3.8ml乙醇中，再将加有EE的乙醇溶液倒入到溶胀后的卡波姆中，滴加三乙醇胺至中性成凝胶，边滴加边搅拌，最后加水至10g，即得空白凝胶。最后，按照空白凝胶，与醇质体等量混合，即得0.2%的EE醇质体凝胶。

雌激素在皮肤抗老化方面的机制是清楚的，在皮肤光老化方面的作用也不可低估[46]。不过，皮肤虽是雌激素起效最快，作用最明显的靶器官，但理想的雌激素替代治疗皮肤老化不仅应改善皮肤外观，且应提高机体生命质量。若能研制出合理的给药方案和途径，或许确可在提高女性整体生命质量的同时，实现皮肤美容抗衰老效果。总之，我们应重视局部应用雌激素治疗皮肤老化的安全性与疗效性、适应症与禁忌症，且必须掌握合适的应用面积、部位、浓度及持续时间等。雌激素干预或延缓皮肤老化虽有较大应用价值，但应用必须合理合法。

三、结语

醇质体（Ethosomes）具有类似生物膜和细胞膜的相似结构，与软膏剂、乳膏剂及普通脂质体相比具有更大的透皮量，当醇质体与皮肤美容抗衰老功效成分或生物活性物质及天然药物结合后，其生物利用度大大提高。同时，因醇质体本身无毒性，不产生皮肤刺激性，是透皮给药较理想的载体。特别是醇质体不仅可促进皮肤抗衰老天然药物及功效成分透皮吸收，且能进一步携带这些功效成分及天然药物进入细胞，发挥较长时间的生物学效应；醇质体对亲水性和亲脂性分子良好的经皮促渗作用，使得它在皮肤抗衰老产品研发方面具有广阔的前景。不仅如此，醇质体还是一种较好的促功效成分透皮吸收的被动靶向制剂，经它包封的功效成分经皮吸收后可使更多活性物质留在皮肤中，缓慢释放功效成分，使其疗效及生物学作用更加持久，无明显皮肤毒性和刺激性。很多的研究也已经证明了醇质体是一种优良的经皮传递剂型。尽管如此，未来对于醇质体及其凝胶的理化特性、作用特点、制剂工艺、透皮吸收机制等尚需进行更深入和系统的研究。同时，对于它在人体实际应用的安全性、皮肤刺激性和远期及近期疗效等，也需要进行更多和更广的研究，真正确保它在未来皮肤美容抗衰老产品中应用时具有更好的稳定性、更高的安全性和更佳的疗效性。