导尿管相关性尿路感染病原菌分布和耐药性及治疗

纪翠芳，鲁琼，肖轶雯，刘艺平，原海燕，徐萍，彭文兴 （.中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙400；2.海口市人民医院药学部，海南 海口570208）

导 尿 管 相 关 性 尿 路 感 染（catherer－associated urinary tract infection，CA－UTI）发生率日渐增高，约占所有医院感染的40.0%［1］，其耐药性也呈上升趋势。增加了原发疾病的治疗难度，延长住院时间，也增加患者的经济负担，造成了医疗资源的浪费。如今细菌耐药情况愈发严重，本文通过回顾分析国内相关文献，介绍CA－UTI的常见病原菌及其耐药性，根据其耐药性进行治疗，解决目前控制细菌感染中遇到的现实问题。

1 病原菌分布和耐药性

于中国知网数据库检索关键词“导尿管相关性尿路感染”且检索年限设定为2008－2013 年，共计检索得到文献523篇，进一步筛查得到国内关于导尿管相关性尿路感染的病原菌分布和耐药性文献11篇，总结这些文献的主要病原菌及耐药性。万方数据库与维普数据库检索到的文献与中国知网重复，故仅参考中国知网文献。

1.1 病原菌分布 国内导尿管相关性尿路感染的病原菌主要为革兰阴性菌，以大肠埃希菌最多见；革兰阳性菌次之，主要是肠球菌属和葡萄球菌属；真菌在国内占的比例还是比较少的。具体情况如表1、表2。真菌在国外的某些国家（如土耳其）较多见，且国外CA－UTI主要的病原菌也是革兰阴性菌［2］。留置导尿管和未留置导尿管患者病原菌相比，常见的均为革兰阴性菌，且都以大肠埃希菌多见［3］。

表1 国内导尿管相关性尿路感染病原菌种类分布（株）Tab 1 Distribution of pathogens causing catheter－related urinary tract infection in China（plant）

表2 导尿管相关性尿路感染主要病原菌分布情况（株）Tab 2 Distribution of major pathogens causing catheter－related urinary tract infection（plant）

1.2 耐药性 由表3可见，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、氨曲南、呋喃妥因、亚胺培南、美罗培南的耐药率较低，对青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类和磺胺甲叶恶唑甲氧苄啶耐药率较高。铜绿假单胞菌耐药率比前两者高，对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类的耐药率相对较高。这3种菌对阿米卡星的耐药率均低于庆大霉素。由表4可见，肠球菌、葡萄球菌对呋喃妥因、利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的耐药率较低，对青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类耐药率较高，对阿米卡星的耐药率低于庆大霉素。肠球菌对利福平、亚胺培南耐药率较高，葡萄球菌则较低。这几种主要病原菌对磺胺甲叶恶唑甲氧苄啶的耐药率均较高。

表3 常见革兰阴性细菌对主要抗生素耐药率（%）Tab 3 Resistance rate of common gram－negative bacteria for major antibiotic（%）

表4 常见革兰阳性菌对主要抗生素的耐药率（%）Tab 4 Resistance rate of common gram－positive bacteria for major antibiotic（%）

细菌的耐药机制有以下4点［15］：（1）灭活酶的产生，如β－内酰胺酶结合抗生素的β－内酰胺环，使后者效力降低或丧失；（2）改变结合抗生素的靶位，降低了抗生素的作用力；（3）屏障作用，细菌细胞膜通透性发生改变，导致抗生素不能或极少进入菌体，不能抵达作用靶位；（4）主动泵出系统。

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）较严重，对β－内酰胺类抗生素耐药严重。由于ESBLs耐药基因可以通过质粒传递，且质粒可同时含有其他耐药基因，极易产生多重耐药，因此产ESBLs菌株对各类抗生素的耐药率均较高。β－内酰胺酶抑制剂舒巴坦和他唑巴坦等可以抑制ESBLs的活性，联合使用β－内酰胺类抗生素和β－内酰胺酶对产ESBLs菌株十分有效［7，16］。多药耐药铜绿假单胞菌对头孢菌素类耐药主要与A类与D类β－内酰胺酶基因有关；对亚胺培南耐药的主要原因是oprD2基因的存在［17］。而对喹诺酮类药物耐药的主要机制为［18］：改变抗菌药作用的靶位点结构，逃避抗菌药的作用；主动泵出系统使药物排出细菌体外。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌除通过产生β－内酰胺酶水解β－内酰胺类抗生素外，最重要的耐药机制是编码产生青霉素结合蛋白2a（PBP2a），PBP2a不与β－内酰胺类结合，可正常行使肽聚糖合成功能，表现对β－内酰胺类抗生素耐药［19］。

另外，CA－UTI难治又易于复发的病理基础是细菌生物被膜的形成，这是抗菌药治疗效果不佳的原因所在。生物被膜阳性菌的耐药机制现主要有3种学说，分别为渗透限制学说、营养限制学说和表型推断学说［20－23］。渗透限制学说指出生物被膜阳性菌对抗菌药的不敏感是因为细菌分泌的胞外多聚物被膜形成了屏障，阻止了抗菌药物的渗透。营养限制学说指出生物被膜阳性菌由于受营养供给的限制，生长缓慢以致对抗菌药不敏感。表型推断学说指出细菌对抗菌药的耐药性与细菌表达了一种特殊的具有保护性的生物表型有关，是由独特基因所控制，即形成了基因－表型构架。其耐药性不是单一的，是由多种机制综合形成的，目前尚未完全阐明，随着相关研究进一步深入，耐药性机制更为清晰。

2 预防与治疗

2.1 目前临床主要用于预防CA－UTI的方法［24］：避免不必要的导尿管留置；清洁尿道口周围；减少留置导管时间；增加营养补充水分；选择合适的导尿管；避免膀胱冲洗。

2.2 治疗前行尿培养并拔除导尿管 应在开始抗菌药治疗前，自新留置的导尿管中留取标本作尿培养以指导治疗；若导尿管已拔除，应在开始抗菌药治疗前，留取清洁中段尿作培养以指导治疗［25］。

2.3 抗菌药的选择 根据上述导尿管病原菌分布情况和桑福德抗微生物治疗指南41版［26］，对于留置导尿管所致的复杂性尿路感染，经验治疗的抗菌药推荐首选方案有氨苄西林＋庆大霉素、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林－克拉维酸、多尼培南、亚胺培南或美罗培南；备选方案有氟喹诺酮Ⅳ（环丙沙星、左氧氟沙星）。头孢他啶或头孢吡肟；当病情允许时改为口服氟喹诺酮或磺胺甲叶恶唑甲氧苄啶。现国内较少使用庆大霉素静脉给药，多用阿米卡星。阿米卡星抗菌谱与庆大霉素相似，虽肾毒性与庆大霉素相当，但阿米卡星耐酶性能较强，当微生物对其他氨基糖苷类耐药后，对其还常敏感［27］。如果患者仅短期留置导尿且病情较轻或单一菌感染，也可选用磺胺甲叶恶唑甲氧苄啶、氟喹诺酮类或呋喃妥因治疗。

当然并非所列药物均对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌和肠球菌有效。因大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、复方新诺明耐药率较高，故若经验治疗应优先采用首选方案，一旦得知培养和药敏结果，应根据药敏结果调整抗菌药，铜绿假单胞菌亦然。不可将万古霉素作为预防性和常规治疗肠球菌和葡萄球菌属感染的首选药物［28－29］，因万古霉素有较大的肾毒性且易诱发耐药性。

局部应用抗菌药常采取在导尿管壁上涂抹抗菌药物的方法，习惯采用青霉素、利福平、氯霉素、葡萄糖胺基和二甲胺四环素等［30］，能有效预防细菌及炎性产物在导尿管壁外黏附，以防早期生物膜的形成。也可使用左氧氟沙星预防短期和中期的CA－UTI［31］。与全身应用抗菌药相同的是：被覆抗菌药的导尿管使用时间＜3 d有较好的抗菌作用，若＞7 d的抗菌作用就不明显了［32］。

2.4 疗程 无论CA－UTI患者是否留置导尿管，经抗菌药治疗后症状迅速缓解者疗程为7 d，而治疗反应延迟者疗程为10～14 d。左氧氟沙星5 d疗法可用于非重症CA－UTI，尚无足够数据推荐其他氟喹诺酮类抗菌药疗程为5 d；年龄≤65岁的CA－UTI女性患者，如无UTI症状并已拔除导尿管，可考虑3 d 疗法［25］。若为复杂性尿路感染或留置导尿管，抗菌药治疗疗程为2～3周［26］。

3 结论

由于广谱抗菌药物的使用导致细菌菌株及耐药性不断变迁，且耐药呈上升趋势，特别是肠杆菌科细菌产β－内酰胺酶菌株增高明显，耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类肠杆菌及多药耐药革兰阴性杆菌的流行，故须关注近期院内细菌分布及耐药情况，不同病原菌敏感药物存在较大差异，建议用药前进行药物敏感试验，合理使用抗菌药物，提高疗效且避免耐药性产生。

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