静脉药物配置中心化疗用药案例分析

林彤，黄乐珊，邱日想，钟洁容，卢泳妍 （广州医科大学附属第三医院药学部，广州510150）

静脉药物配置中心，为临床提供安全，有效的静脉药物配置，药师在长期的审方工作中能逐渐养成对处方的审核和重视，工作中遇到的用药问题亦能及时反馈和解决，尽可能地避免不合理用药。尤其是在肿瘤化学治疗中，如何合理使用抗肿瘤药物，一直是药师面对的最多的问题。由于审方药师缺乏临床医学知识，对医生选择的化疗方案难以提出异议，医生选择化疗方案时往往重视抗肿瘤药物的适应证和疗效，并不重视抗肿瘤药物的理化性质、药物的相互作用，因此需要药师充分发挥专业优势，主动协助医生选择合理的用药方案，特别是二联、三联的化疗方案，合理安排药物的前后接滴顺序，最大限度地发挥抗肿瘤药物的作用，减少药物不良反应的发生。下面就我院使用抗肿瘤药物情况进行分析和讨论。

1 资料

统计2011年1－12月我院静脉配置药物中治疗肿瘤的医嘱，并对其中一些联用药物案例进行分析探讨。属于肿瘤化 学 治 疗 的 医 嘱 共4 899 组，其 中 单 用 共4 615 组，占94.2%，二 联 的 共207 组，占4.2%，三 联 的 共53 组，占1%，医生有使用药物特别说明的共264组，占5.3%，医生无药物使用说明的共4 635组，占94.6%，根据用药标准药师在审方中没有严格执行的共20组，占0.4%，合理排药次序的共244组，占92.4%。案例见表1。

表1 案例Tab 1 Case

2 案例与分析

2.1 给药次序 在抗肿瘤药物合并用药时，两药的给药次序显得特别重要，对其疗效，毒副反应也有重要影响。药师在审方时应合理安排配制批次，避免由于不合理滴注顺序造成联合用药的失败或疗效降低。

案例1，女，30岁，卵巢癌，医嘱：（1）顺铂（DDP）120 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL滴注；（2）紫杉醇（PXT）210 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL滴注。

用药分析：这两种药物联合使用时，先用PTX，后用DDP，这样PTX 毒性最小，否则骨髓抑制加重，有资料表明在DDP之后给药时，PTX 的清除率大约降低33%。而PTX的骨髓抑制与其清除率有关，因为清除率下降则药物在体内的维持时间延长，骨髓抑制也可增加。故根据药动学，为避免降低PTX 的消除率［1］，建议宜先滴注PTX 后滴DDP。

案例2，女，42岁，宫颈癌，医嘱：（1）氟尿嘧啶（5－FU）250 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）顺铂（DDP）20 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL滴注。

用药分析：有资料显示先用DDP 后用5－FU，有明显协同作用，从而提高细胞对5－FU 的敏感性［2］。因此审方药师建议先使用DDP后再使用5－FU。但有些临床医生提出，5－FU 的毒性反应比较大，患者依从性比较差，因此调整用药顺序以减轻患者的不良反应。也有文献报道［3］DDP 于5－FU后应用均有增效作用。所以药师采纳了医师的方案。从个案中药师认为减轻不良反应有时会影响药物治疗的最佳疗效，每个患者对药物的副作用反应是不同的，患者对用药的认可和依从性也是用药考虑的主要因素，所以个体化治疗是最佳的方案。

案例3，男，73 岁，腹股沟斜疝，医嘱：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL，滴注30 min；（2）奥沙利铂（OTX）200 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注。

用药分析：5－FU 与OTX 存 在 配 伍 禁 忌，5－FU 的pH 为8.4～9.2，为碱性药物，而OTX 不可与碱性药物配伍，否则会导致OTX 的降解，这是由于酸性和碱性药物的不当配伍造成，如果用药，应先使用OTX，间隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增强疗效［1］。而病房护士按工作习惯模式先使用输液量少的药物，后接滴输液量多的药物，不考虑用药顺序的重要性。这需要临床药师给予这方面的培训和正确的引导，使化疗用药更规范。因此，药师应建议先使用OTX 后使用5－FU，并合理安排配制批次，使两药用药有足够的时间间隔。

案例4，女，子宫高分化内膜癌，医嘱：（1）卡铂（CBP）500 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）紫杉醇（PXT）200 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL滴注。

用药分析：Ⅰ期临床试验结果显示PTX 与CBP 联合使用，使用的顺序与药效有一定的关系，先用PTX 后用CBP的方法比先用CBP后用PTX 的方法疗效好一些［4］，所以建议先使用PXT 后使用CBP。

案例5，女，63 岁，腹腔肠道阴道癌，医嘱：（1）顺铂（DDP）100 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注；（2）多西他赛（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 连续3 h滴注

用药分析：根据药典临床用药须知［1］，先用TXT 后用DDP，可避免降低TXT 清除率，这样TXT 毒性小。TXT 连续滴注3 h也不适当，一般要求在1 h内滴完最合适。因为TXT 会随着滴注时间的延长不良反应也相应增加。另有资料指出，两药联用时，先给予效应较高的药物，后再给予效应较低的药物，疗效可以增加，相反则效果不佳［2］。所以药师建议先用TXT 后用DDP，并合理安排次序，使两药用药间隔时间合理。

案例6，女，79岁，结肠癌，医嘱：（1）伊立替康（CPT－11）160 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL，滴注时间＞2 h；（2）多西他赛（TXT）100 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注。

用药分析：有资料显示，在结肠癌细胞的实验中，使用紫杉醇类能提高后续使用喜树碱类的效果，这种协同作用在预先使用紫杉醇类处理细胞5 h，再使用喜树碱类时效果最佳［5］。因为紫杉醇类能增加拓扑异构酶蛋白水平，增加S期细胞比例，从而增强序贯治疗的效果。故建议先使用TXT后使用CPT－11，并合理安排次序，使两药用药间隔时间合理。

案例7，男，78岁，非霍奇金淋巴瘤，医嘱：（1）环磷酰胺（CTX）400 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL滴注；（2）吡柔吡星（THP）30 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）长春新碱（VCR）2 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL滴注。

用药分析：有资料显示，VCR 和CTX 同时给药疗效降低，先给CTX 再给VCR 则疗效显著降低，若先给VCR6～8 h后再给予CTX 则疗效增加。因为VCR 的抗肿瘤作用靶点在微管，是细胞周期特异性药物，杀灭增殖细胞群中各期细胞，还有一个特性，可使增殖期细胞同步化于M 期，此后再用其他抗肿瘤药，会提高其疗效，实验和临床均证明，VCR减低CTX（细胞周期非特异性药物）从细胞外流，能将细胞阻滞在M 期，6～8 h后同步进入G1期，CTX 对G1期细胞杀伤作用最强，故可明显增效［3］。但在实际操作中化疗用药总是连续接滴的，如果采取间隔时段给药，要充分考虑病区与静配部门之间的配合和患者的依从性，亦是我们药师审方时面临最困惑的事，有待进一步完善和规范。因此，我们建议用药次序为VCR，THP，CTX，合理安排批次尽量延长VCR与CTX 的用药间隔。

案例8，女，66岁，降直肠癌，医嘱：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入100 mL0.9%氯化钠注射液滴注；（2）吡柔比星（THP）60 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）奥沙利铂（OTX）200 mg加入5%0.9%氯化钠注射液500 mL滴注。

用药分析：此医嘱医生无交待用药次序，药师在审方时把5－FU 误判为第一批次，后接滴OTX。在案例3的分析中我们知道，先使用OTX，间隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增强疗效。药师在审方时忽略了按用药次序排批次，从这可看出药师的作用是不可忽略的，在审方、排批次、以及配制药物时也必须对相关问题引起足够的重视。

案例9，男，61岁，非霍奇金淋巴瘤，医嘱：（1）长春新碱（VCR）2 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL滴注；（2）米托蒽醌（DHAD）20 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL 滴注；（3）环磷酰胺（CTX）800 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL滴注。

用药分析：VCR06：00给药，半衰期、血药浓度大于全天中其他时段，00：00则是全天中最低［7］。VCR 能使细胞阻滞于M 期，此种阻滞作用于用药后6～8 h 达峰。因此应用VCR 后6～8 h给予CTX 可明显增效。而DHAD，属于蒽醌类，与作用于微管蛋白合成的药物联用时（VCR 可抑制微管聚合），建议先用DHAD 后用VCR，免降低后者的清除率。

2.2 时辰用药

近年来，越来越多的研究表明，肿瘤患者的化疗效果及不良反应受给药时间的影响。在治疗中如果能充分考虑时辰用药的问题，选择合适用药时机，以达到最大疗效、最小毒性、提高疗效、改善患者生存质量的问题。肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在10：00生长最快，第2个生长小高峰在22：00～23：00，而正常细胞则在16：00生长最快。有资料显示［8］应用铂制剂和5－FU 联合应用时，16：00给予铂制剂，04：00 使用5－FU，可提高50%的疗效、减少50%的不良反应，这主要是因为肾脏对铂的排泄在傍晚达峰值，16：00给予铂制剂可以减少肾毒性，另一方面5－FU 代谢酶的活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的发生。同时亦有资料表明DDP的药效和不良反应同步运行，小鼠晚上给药不良反应小，提示DDP用药应避开不良反应最大的时间。对于时辰用药，在操作上仍然是一个未能很好地解决的难题。在对患者依从性和护士工作带来很大困难，从上面案例中可见所有铂制剂的治疗方案均没有考虑时辰用药的问题。这也说明，时辰用药还未引起医生的重视，虽然有一定困难，但有时通过改变治疗方案，也是可以做到的。这需要医生和药师和护士的配合和努力。

2.3 滴注速度

药物与肿瘤细胞接触的时间和有效药物浓度，是决定化疗最佳方案的重要因素之一，一种对肿瘤细胞敏感的药物必须到达靶细胞，并有足够长的时间保持其有效浓度方能奏效。

案例10，女，44岁，乳腺癌复发转移，医嘱：（1）多西他赛（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注3 h；（2）环磷酰胺（CTX）600 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL 滴注。

用药分析：在案例6及本案例中，医嘱对TXT 药物的使用说明用250～500 mL，连续滴注3 h。研究证明TXT 限于1 h内输注为较佳方案。根据药品说明书和《临床用药须知》该药有效质量浓度为0.3～0.9 mg·mL－1，滴注时间要求1 h，根据剂量和浓度要求，使用的溶媒用量应为250～400 mL［11］，而同时考虑到滴注时间的要求，推荐采用250 mL输液量为宜。医嘱要求连续滴注3 h，显然滴注速度过于缓慢，且随着滴注时间的延长不良反应相应增加，因此，根据医嘱建议加快滴速，滴注时间1 h为宜。

案例3，医嘱对5－FU 药物使用说明为滴注30 min。

据查5－FU 在缓慢滴注时，其分解代谢比快速滴注时明显，滴注速度愈慢，疗效愈好，而毒性反应相应减轻［1］，且该药呈时间依赖性，持续静滴6～8 h可增强疗效，所以100 mL液体30 min显然不能满足时间要求。5－FU 属细胞周期特异性药物，作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，相对而言，在影响疗效的因素中，时间是主要的，因此在使用特异性药物时，则以缓慢滴注为宜［9］时间不得少于6～8 h，否则药物不能在体内维持有效浓度而达不到好的疗效。而且细胞周期特异性药物的疗效与作用时间有密切关系，疗效随时间的延长而增加，剂量增大疗效无明显增加。此类药物只能选择性杀伤处于增生周期某时期的细胞，仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱。因此，建议溶媒改为500 mL缓慢滴注或12～24 h连续泵注。

案例6，医嘱要求CPT－11 160 mg加入500 mL 输液量，滴注时间＞2 h。

用药分析：CPT－11药品说明书中明确说明静滴时间在30～90 min。因 为 在30～90 min 内 静 滴CPT－11，1 h 内CPT－11的羧酸酯酶裂解产物7－乙基－10羟基喜树碱（SN－38）可达到最大浓度，SN－38活性较CPT－11强100～1000倍，从而达到抑制肿瘤细胞DNA 合成的目的。若溶于500 mL 载体中，其静滴时间大有可能超过90 min，所以药师建议使用250 mL输液量，并在90 min内滴完。医生采纳了药师的建议。但不得随意调控滴注速度，以防增加药物不良反应，应根据不同药物药理作用，溶媒量，滴注时间要求来具体确定。如PTX，OTX，VCR 局部剌激较强，静脉反复注药可致血栓性静脉炎，药液漏出血管外可引起局部组织坏死，而MTX滴注时不宜超过6 h，太慢易增加毒性。

3 总结

由于抗肿瘤药物作用的复杂性，联合方案中不仅应注重药物的选择和剂量的确定，用药的顺序、用药时间、滴速等也会对治疗结果产生不同的影响。虽然大多数的研究仍然是体外试验或临床前阶段，但这些研究对药物间相互作用机理的阐明提供了依据，同时这些结论仍需要通过临床试验来进一步确认。在此前提下静脉药物配置中心的药师根据多年积累的丰富的药学知识，对配制药物进行及时的，准确的干预，从而促进合理用药。今后随着静脉配置中心的不断发展，临床药师的深入展开，将会掌握更多的药物信息，对药物的相容性及配伍，药物稳定性，用药顺序，给药时间，输注速度等进行更合理的安排，并加强与医生和护士的沟通，通过正确的给药顺序、给药时间、溶媒量、滴注速度控制等促进化疗药物合理用药。另外，通过化疗辅助药的合理使用、熟练掌握给药时的操作要点与注意事项，以提高用药的安全性和有效性，达到安全合理用药的目的。

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