恩度对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF和bFGF的影响*

刘少平，钱文军，茅卫东

东南大学附属江阴医院肿瘤中心内科江阴214400

△男，1971年11月生，本科，副主任医师，研究方向:肺癌分子靶向治疗，E－mail:woyi1985@163.com

血管生成在非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)的发生和发展中起非常重要的作用。参与血管发生过程的细胞因子多种多样，血管内皮生长因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是其中最重要的。肿瘤血管的形成具有一定的组织侵袭性，肿瘤细胞可沿新形成血管开启的组织间的裂隙向外侵袭，从而进一步侵蚀周围组织。肿瘤细胞分泌的VEGF 会增加血管的通透性，促进大分子物质的渗出，从而有利于转移灶肿瘤基质的形成。由此可见，如果能够抑制肿瘤新生血管的生长，就有可能限制肿瘤的生长，并最终使肿瘤获得根治。研究［1－3］表明，内皮抑素在体内显示了强有力的抑制肿瘤新生血管生成的活性，而且不产生耐药。作者应用酶联免疫吸附法(ELISA)动态检测接受恩度治疗前后的NSCLC 患者外周血中VEGF 和bFGF 表达水平的变化，探讨其临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 东南大学附属江阴医院肿瘤中心内科2008年10月至2009年12月收治的初治NSCLC 患者40例，分成2组:联合组患者年龄39～74 岁，中位年龄64 岁;化疗组患者年龄40～76岁，中位年龄62 岁。2组男性均为8例，女性12例，且ECOG 评分情况也相同，1 分均为15例，2 分均为5例。联合组腺癌11例，鳞癌6例，其他3例;化疗组腺癌12例，鳞癌5例，其他3例。联合组患者中ⅢB 期患者8例，Ⅳ期12例;对照组分别为7例和13例。所有患者入组前均接受血常规、肝、肾功能检查，且预计生存期大于3 个月，有可进行疗效评价的观察指标，无脑转移。2组患者在性别、年龄、肿瘤临床分期、病理类型、ECOG 评分及转移情况等组间分布平衡(P ＞0.05)。化疗后复查胸片，胸部CT 及肝、肾功能。若病变进展或出现新病灶则出组。

1.2 治疗方案 化疗组:单纯采用TP 方案进行治疗，紫杉醇135 mg/m2，第1 天静脉滴注;在紫杉醇静滴前1 d 21∶00 以及当天03∶00 分别口服地塞米松10 mg;顺铂75 mg/m2，第1 天静脉滴注。每3周为1 个治疗周期，休息1 周。至少进行2 个周期的化疗。联合组:恩度联合TP 方案进行治疗，TP 方案与化疗组相同;恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，15 mg/3 mL/支)给药剂量为15 mg/次，1次/d，连续给药14 d。

1.3 疗效评定标准 按WHO 实体瘤近期疗效评定标准进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化或稳定(NC)以及进展(PD)。临床有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4 血清VEGF 和bFGF 检测 采用ELISA 法进行检测，分别测定入组患者接受治疗前及治疗后7 d、14 d、21 d 的血清中的VEGF 和bFGF 含量。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行分析，应用χ2检验比较2组有效率的差异，应用重复测量数据的方差分析比较治疗前后患者血清VEGF 和bFGF的差异，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效比较 见表1。结果显示2组均无完全缓解的病例，2组间有效率差异无统计学意义(χ2=0.921，P=0.337)。

表1 2组患者治疗后临床疗效比较例

2.2 2组治疗有效者治疗前后血清VEGF、bFGF水平比较 见表2。联合组中治疗有效的患者其治疗后血清VEGF、bFGF 水平较治疗前下降，差异有统计学意义(P ＜0.05);化疗组中治疗有效的患者治疗后血清VEGF、bFGF 水平有所下降，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表2 2组治疗有效者治疗前后血清VEGF、bFGF 水平比较 ng/L

2.3 2组治疗无效者治疗前后血清VEGF、bFGF水平比较 见表3。2组治疗无效的患者治疗后血清VEGF、bFGF 水平均较治疗前升高(P ＜0.05)。

表3 2组治疗无效者治疗前后血清VEGF、bFGF 水平比较 (ng/L)

3 讨论

肿瘤流行病学表明，肺癌发病率位居恶性肿瘤第一位，而肺癌患者中有75%～80%为NSCLC［4］。新生血管生成对于肿瘤组织的生长、浸润和转移有重要意义［5－6］。恩度本身并不具有细胞毒效应，因此很难使肿瘤瘤体迅速缩小，但其可能通过下调肿瘤组织血管生成促进因子的表达和抑制其活性来抗肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤生长［7］。另外，抗血管生成药物与化疗具有协同作用，其作用途径和方式如下［8］:①抗血管生成药物有助于肿瘤组织中杂乱迂曲的血管趋于正常化，使得化疗药物能够更好地进入肿瘤内部，从而杀灭肿瘤组织。②抗血管生成药物可诱导内皮细胞的凋亡，抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。③抗血管生成药物具有抑制基质金属蛋白酶活性，干扰VEGF 与受体结合等作用，阻断新生血管生成的分子信号通路，使得微小转移灶处于休眠状态，从而降低了肿瘤转移和复发的可能性。

在已知的血管生成促进因子中，VEGF 和bFGF与肿瘤血管生成的关系最为密切，且两者之间有增效作用。VEGF 是目前发现的最重要的肿瘤新生血管生成促进因子［9］。该研究结果显示联合组治疗有效的NSCLC 患者血清VEGF 水平下降，化疗组治疗有效的NSCLC 患者治疗前后血清VEGF 比较差异无统计学意义，说明恩度可能抑制肿瘤细胞VEGF 的产生，从而降低血清VEGF 的水平。2组治疗无效的患者治疗后血清VEGF 水平均比治疗前明显升高，提示血清VEGF 水平可作为NSCLC 患者疗效判断的参考指标。bFGF 也是一种重要的血管生成促进因子，具有促进血管内皮细胞有丝分裂、诱导新血管生成的作用。该研究发现2组化疗无效的患者治疗后血清bFGF 水平均比治疗前升高，差异有统计学意义，提示血清bFGF 水平也可作为NSCLC患者疗效的预测指标。

综上所述，恩度联合TP 化疗方案治疗能够抑制肿瘤组织中VEGF 和bFGF 的表达，使得临床受益的NSCLC 患者血清中的VEGF 和bFGF 水平降低。

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