Th17细胞及相关细胞因子在桥本甲状腺炎中作用的研究进展

明华丽，黄 琦

（浙江中医药大学，浙江杭州310053）

桥本甲状腺炎（HT）是甲状腺自身免疫性疾病的一种，在甲状腺自身免疫性疾病中占有重要地位，然而目前关于桥本甲状腺炎的发病机制仍不完全清楚。目前多认为是环境和遗传基因的相互作用下产生的器官特异性自身抗体及淋巴细胞，导致了甲状腺组织的破坏，从而引起桥本甲状腺炎。原来学术界多认为Th1和Th2细胞之间免疫平衡的偏移在自身免疫性甲状腺疾病中占有重要地位，但近年来越来越多的研究认为，Th17细胞作为一个新的T淋巴细胞族群在桥本甲状腺炎的发病中占有重要作用。现就Th17细胞及相关细胞因子及与桥本甲状腺炎的关系做一综述。

1 Th17细胞

Th17细胞是近年来被发现的不同于Th1和Th2细胞的又一类CD4+T细胞亚群，是CD4+促炎症细胞，以分泌IL-17、IL-21及IL-22和相关转录因子如维甲酸受体相关孤独受体（RORγt）、信号转导分子和STAT-3等为特征，在机体抵抗病原真菌和细胞外细菌的免疫应答等方面起重要作用。以前学者多认为Th1细胞在自身免疫反应中起重要作用，但随着Th17细胞的发现及深入研究，不少学者认为是Th17细胞，而非Th1细胞，介导了自身免疫性疾病的组织炎性反应。有研究发现与Th1相比，活化的T细胞在Th17极化的情况下更能支持同源B细胞的应答，从而产生大量的同源B细胞，增加类别转换的抗体水平及生发中心B细胞的数量［1］。Th17细胞也可以大量表达共刺激分子，这种分子为B细胞辅助细胞因子，从而可以增加细胞免疫和体液免疫反应的水平。Shi Y等［2］发现，Th17细胞相关细胞因子IL-17及RORγt的mRNA表达水平相对于Th1相关细胞因子显著增加。Song J Z等［3］研究也发现，桥本甲状腺炎患者的外周血中Th17细胞的比例相对正常人来说显著升高，且与甲状腺自身抗体升高水平呈显著相关性，这些直接说明了Th17在桥本甲状腺炎中有重要的作用。

2 Th17细胞相关细胞因子

2.1 促进Th17细胞分化的细胞因子

2.1.1 IL-17 IL-17普遍存在于Th17细胞、γδT细胞、CD8+记忆性细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞中，但主要来源于Th17细胞群。Th17细胞分泌的IL-17存在较强的促炎活性，可诱导合成趋化因子和促炎性因子。已有研究表明IL-17通过诱导炎症细胞因子，如IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α），以及趋化因子如单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）等的表达，将单核细胞等趋化至炎症局部发挥致炎作用，所以在很多炎性自身免疫性疾病中患者的血清中可以发现大量IL-17。IL-17还可刺激炎症局部产生IL-6、一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），与其他炎症因子如IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等相互协同，上调促炎性基因表达和促进局部炎症发展。已有研究证实，在实验性自身免疫性甲状腺炎大鼠甲状腺组织中IL-17的数量明显增加，余玲等［4］也在人类桥本甲状腺炎患者中发现，IL-17mRNA及蛋白的表达均是增加的。还有研究发现，与健康人相比，桥本甲状腺炎患者中IL-17A的含量显著增高，且Th17和IL-17水平与自身抗体 TPO-Ab、TG-Ab呈正相关［5］。有学者研究也发现，在桥本甲状腺炎患者的外周血中，IL-17与IL-22的数量是显著增加的，而且在甲状腺组织中IL-17、IL-22 及 IL-23R 也大量增加［6］。所以它在桥本甲状腺炎中的炎性作用是显而易见的，但是其作用的途径是否与前述的炎性反应相关有待进一步研究。

2.1.2 IL-6 IL-6主要由抗原递呈细胞（巨噬细胞、树突细胞）、B细胞、T细胞及非造血细胞（如上皮细胞、内皮细胞、星形细胞、成纤维细胞等），成骨细胞、系膜细胞、肿瘤细胞等分泌。炎性反应的一个重要过程是固有免疫向适应性免疫转变，这一转变的标志是从中性粒细胞浸润向单核细胞浸润转变。而IL-6在这一过程中发挥重要作用。实验表明，IL-6可促进中性粒细胞的凋亡，并且IL-6可诱导内皮细胞表达黏附分子及促进单核细胞趋化因子的产生，从而促进单核细胞在炎症及感染部位的聚集，同时IL-6在Th17细胞分化及IL-17发挥促炎作用过程中占有重要地位。在自身免疫性疾病中，IL-6在组织中及血清中呈过表达，抑制调节性T细胞的功能。在转化生长因子β和IL-6的作用下，CD4+T细胞可以向Th17细胞分化，而且IL-6上调STAT-3基因表达，从而上调转录因子RORγt，使Th17细胞分泌细胞因子IL-17。郭振兴等［7］运用ELISA及逆转录反应也证实，在IL-6的刺激下，外周血中IL-17的数量增加，而这一增加是通过提高Th17的数量来实现的。还有研究证明，IL-17通过NF-κB信号可引发IL-6产生的正反馈环，IL-6产生增加，进而诱导自身免疫病的发生。有文献报道，在桥本甲状腺炎患者的外周血中，IL-6及IL-17的数量显著增加，数据具有统计学意义，但其研究认为IL-6与Th17无明显数量相关性。IL-6的存在是许多疾病发生的基础或重要原因，当IL-6缺陷时可抑制许多自身免疫病的形成，如IL-6缺陷性小鼠不能形成类风湿性关节炎。是否IL-6仅是Th17分化的促发因素之一，还是两者之间可以相互促进还有待进一步研究。

2.1.3 IL-21 IL-21为γ家族多效性细胞因子，它的主要作用是致力于淋巴细胞和骨髓细胞体系普通细胞因子受体γ链的表达。研究认为，IL-21能扩大初始及获得性免疫，控制效应T辅助细胞的功能活性和Th-17细胞的分化及IL-17的产生，并且促进B细胞的分化，增强CD8+T细胞和自然杀伤细胞的活性。有研究发现，IL-21能够促进Th17细胞向炎性组织移动，并且能够通过IL-21受体传递细胞内的信号，影响 T 细胞的活化和分化［8］。Sebastian D 等［9］的研究发现在SLE患者中，与正常人相比，表达IL-21的和细胞比率显著增加，细胞增加的程度分别与 IL-17、CDT细胞和CDT细胞增加密切相关。

对自身免疫性疾病的研究发现，小鼠Th17细胞激活后可特异性表达IL-21，而且自分泌的IL-21在IL-17产生和 RORγt的表达中起重要作用。在Th17细胞分化过程中，IL-21能够部分取代IL-6的促分化作用，并且使已分化为Th17细胞邻近的细胞向 Th17细胞分化。IL-21和IL-23可诱导RORγt表达，联合 STAT-3促进 IL-17的分泌，从而上调IL-17的水平。IL-21还能够抑制Foxp3的表达，降低调节性T细胞的数量，从而减少其对Th17细胞的抑制作用，进一步加强自身免疫反应。Jimyung K等［10］在研究类风湿性关节炎中发现，Th17相关细胞因子IL-17、IL-21、IL-23相较于骨关节炎的患者有明显增加，且在类风湿性关节炎活动时增加更为明显，其增加水平与血沉、CRP等相关。

2.1.4 TGF-β TGF-β在人体中广泛存在，几乎所有类型的细胞均可合成TGF-β，其功能繁多，并随不同的细胞类型而有所变化，在免疫应答方面它也发挥着重要的调节作用。大量的研究表明，TGF-β似乎在Th17的发生、发展中起双重作用。在其他细胞因子缺乏的情况下，TGF-β能够促进转录因子Foxp3的表达，Foxp3则可通过直接与Thl7细胞转录因子RORγt结合，抑制RORγt介导IL-17A mRNA的转录，从而抑制Thl7细胞的分化及功能。而在与IL-6协同作用的情况下，可以通过激活信号转导和转录激活因子 3（STAT3）以诱导 RORγt的表达，使 CD4+T细胞向Th17的转化。实验性自身免疫性脑脊髓炎及胶原诱导性关节炎的小鼠模型Th17细胞的分化因素被认为是TGF-β 和 IL-6或 TGF-β 和 IL-21［11］，说明TGF-β在Th17细胞分化中是不可或缺的。

2.1.5 IL-23 IL-23是IL-12异二聚体细胞因子家族中的一员。Ogura H等［12］研究发现，IL-23可诱导Th17细胞分化并分泌IL-17，在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE）发病过程中起重要作用。另一项体外实验研究表明，在没有IL-23刺激及作用相反的细胞因子抑制的情况下，Th17细胞很快失去表达IL-17的能力，说明IL-23在Th17细胞功能的维持方面有重要作用。Figueroa-Vega还发现IL-23还可以促进激活的记忆细胞产生IL-17，在维持和扩增Th17细胞中起重要作用。

2.2 Th17细胞相关转录因子

2.2.2 RORγt 维甲酸核孤儿受体家族包括RORγt、RORα、RORβ，而RORγt特异性表达于人和鼠Th17细胞。它是控制Th17细胞分化的重要转录因子，可诱导编码IL-17A和IL-17F的基因的表达，且RORγt与 STAT-3共同作用还可上调 IL-17表达。有研究发现［15］，SLE 活动期患者组的 RORγt和 IL-17的mRNA表达水平、IL-17和IL-23的蛋白表达水平都明显高于SLE静止期患者组和健康对照组，而且mRNA与蛋白表达的水平明显相关。而另一研究发现，当小鼠缺乏RORγt后，其自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少。RORγt作为重要的调节Th17细胞的转录因子，一定在自身免疫性疾病的发生及发展中占有重要的地位。

Th17细胞参与炎性反应及免疫反应的机制是十分精细和复杂的，其细胞因子及相关转录因子的活化及作用机制还有待进一步深入研究。

3 Th17及相关细胞因子与桥本甲状腺炎的关系

Th17细胞及相关细胞因子与桥本甲状腺炎存在密切的关系，不少学者的实验中都证实，桥本甲状腺炎症患者Th17及相关细胞因子，特别是IL-17的表达均增加，且其增加与甲状腺自身抗体的水平呈正相关。也有研究证明，在HT发病过程中，Th l7／Treg细胞轴呈动态改变，并且与甲状腺自身抗体滴度正相关［16］，说明Th17/Treg细胞亚群的免疫失衡可能参与了HT的发生发展。还有研究认为，在HT的炎症反应过程中，Th17和Th1细胞制约平衡可能协同诱导HT的发生发展。Th17比Th1细胞产生快，启动急性炎症反应，而IL-23刺激Th17细胞分泌IL-17在炎症反应的早期可能发挥主导作用。

4 展 望

尽管机体的免疫调节机制在体内微环境中是复杂而精细的，但随着近年来对桥本甲状腺炎研究的深入，Th17细胞在桥本甲状腺炎中的作用机制将得到充分的认识，从而为研究桥本甲状腺炎治疗特异性的靶向药物提供可靠的依据及理论支持。

中医中药作为我国的传统医药在我国的医学领域中占有重要地位，现在已有不少的中药制剂及中药提取成分在治疗自身免疫性疾病中发挥重要的作用。相信在不久的将来，中医中药在桥本甲状腺炎的免疫调节作用也可得到体现，使桥本甲状腺炎摆脱治疗难的困境。

［1］Agapitos P，Robert A，Benson D R，et al.Th17 effector cells support B cell responses outside of Germinal centres［J］.Plos One，2012，7（11）：1-14.

［2］Shi Y，Wang H，Su Z，et al.Differentiation imbalance of Th1/Th17 in peripheral blood mononuclear cells might contribute to pathogenesis of Hashimoto′s thyroiditis［J］.Scand J Immunol，2010，72（3）：250-255.

［3］Song J Z，Wu H N，Qian W.Significance of the alteration of Th17 cells in patients with chronic lymphocytic thyroiditis［J］.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2009，25（10）：927-928.

［4］余玲，吴汉妮，屈新才，等.IL-17在桥本甲状腺炎甲状腺组织中的表达研究［J］.中国免疫学杂志，2009，25（6）：185-187.

［5］陈紫君，刘纯，李强，等.Th17细胞及相关细胞因子在自身免疫性甲状腺疾病中的变化及意义［J］.免疫学杂志，2011，27（9）；785-788.

［6］Figueroa-Vega N，Alfonso-Pe′rez M，Benedicto I，et al.Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto′s thyroiditis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（2）：953-962.

［7］郭振兴，郑翠玲，陈振萍，等.白介素 6对人 Th17细胞的免疫调节作用［J］.中国实验血液学杂志，2011，19（2）：496-498.

［8］Mehta D S，Wurster A L，Grusby M J.Biology of IL-21 and the IL-21 receptor［J］.Immunol Rev，2004，202：84-95.

［9］Sebastian D，Wayel H A，Johanna W，et al.Increase in IL-21 producing T-cells in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Research&Therapy，2011，13（5）：1-10.

［10］Jimyung K，Seongwook K，Gyechul K，et al.Elevated levels of T helper 17 cells are associated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis［J］.Ann Lab Med，2013，33（1）：52-59.

［11］GhoreschiK，Laurence A，Yang X P，etal.Generation of pathogenic T （H）17 cells in the absence of TGF-β signaling［J］.Nature，2010，467（7 318）：967-971.

［12］Ogura H，Murakami M，Okuyama Y，et al.Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction［J］.Immunity，2008，29（4）：628-636.

［13］Wendy A，Goodman，Andrew B，et al.Stat3 phosphorylation mediates resistance of primary human T cells to regulatory T cell suppression［J］.J Immunol，2011，186（6）：3 336-3 345.

［14］Julia S，Peter J，Meyer T.Cell-type-specific expression of STAT transcription factors in tissue samples from patients with lymphocytic thyroiditis［J］.Endocr Pathol，2012，23（3）：141-150.

［15］曹慧，赵 凯，曹正欣.SLE患者外周血中RORγt的检测及其临床意义［J］.徐州医学院学报，2012，32（11）：755-757.

［16］薛海波，马蕾，王秀云，等.桥本甲状腺炎患者外周血调节性T细胞/Th17细胞平衡动态变化的研究［J］.中华临床医师杂志，2012，6（8）：2 075-2 079.