化疗联合分子靶向药物治疗三阴性乳腺癌的研究进展

唐小飞，董志，傅洁民，曾凡新（1.重庆医科大学药学院药理教研室，重庆400016；.重庆医药工业研究院，重庆 400061）

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内呈上升趋势[1]，其中三阴性乳腺癌（TNBC）占10%～20%[2-3]。TNBC即为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性表达的乳腺癌。TNBC的生物学行为和临床病理特征具有一定的特殊性，如肿块直径较大，发生淋巴结、脊髓、脑膜、脑、肝和肺的转移率较高，也可发生骨转移，并且是否转移与肿瘤的大小无关[4]。TNBC虽然对放化疗敏感，且放疗局控率较好，但尚缺乏针对TNBC的化疗指南，其复发率较高、预后较差。然而随着生物技术的不断发展，TNBC发生、发展中的各种机制不断被发现，为TNBC的分子靶向治疗提供了有力的依据。目前针对化疗药物联合分子靶向药物治疗TNBC也进行了广泛的研究。

1 TNBC的化疗

研究[5]表明，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC对化疗药物有较高的敏感性。可能与TNBC患者大部分为乳腺癌易感基因1（BRCA1）突变携带者有关。BRCA1的作用主要是通过同源重组参与基因修复来维持基因组的稳定、调节细胞周期等，因此BRCA1失活也将增加那些破坏DNA的化疗药物的敏感性。目前主要用于TNBC治疗的化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类和铂类。由于它们均存在潜在的耐药机制，因此化疗时一般都采用多药联合和序贯化疗。目前较好的方案有环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶（5-FU）序贯多西紫杉醇、阿霉素序贯多西紫杉醇、阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇、环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU以及紫杉类+卡铂等[6-9]。

根据目前的多项研究表明，TNBC是一种对化疗比较敏感的肿瘤。化疗能够提高患者的病理完全缓解率，并且绝大部分TNBC患者都有临床完全缓解或部分缓解。通过化疗还能增加TNBC患者的无瘤生存率和总生存率。不过，针对TNBC的化疗方案还有待进一步研究，使TNBC的临床治疗更加完善。

2 TNBC的分子靶向治疗

肿瘤的分子靶向治疗，是指在细胞分子水平上，药物特异地针对明确的致癌位点（肿瘤细胞内的一个蛋白分子或基因片段）发生作用，通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，控制细胞基因的表达，从而抑制或杀死肿瘤细胞。虽然TNBC的多个激素受体及HER-2受体均为阴性表达，但随着TNBC分子特征研究的深入，越来越多潜在的位点被运用于靶向治疗药物的开发。多项研究结果显示，针对TNBC的分子靶向治疗主要的几个靶点及其相应的代表药物见表1。

表1 TNBC的治疗靶点及其代表药物

虽然这些针对TNBC靶向治疗的研究取得了一定进展，但是研究中还是获得了一些令人失望的结果。如同时作用于EGFR/HER-2的拉帕替尼，它抑制EGFR和HER-2激酶的半抑制浓度（IC50）分别是10.8 nmo/L和9.2 nmol/L[19]；但拉帕替尼单药对EGFR阳性而HER-2阴性患者无效。尽管TNBC中也高表达EGFR，但临床试验[20]发现拉帕替尼应用于TNBC新辅助治疗未取得理想疗效。此外，体外实验也发现，拉帕替尼抑制EGFR高表达的A431细胞增殖的IC50为108 nmol/L，而其抑制TNBC来源的HCC1937细胞增殖的IC50却高达71 μmol/L。这表明拉帕替尼单用治疗TNBC疗效并不好。因此，关于TNBC的分子靶向药物治疗还有待进一步研究。

3 TNBC的联合治疗

虽然针对TNBC的化疗药物和分子靶向药物的研究都取得了一定成果，但单一的治疗策略其治疗效果仍不尽如人意。因此，对于化疗药物联合分子靶向药物治疗TNBC得到了广泛的研究，以探讨其联合用药的作用机制和治疗效果，为完善TNBC的治疗策略、提高疗效、增加患者受益提供依据。

3.1 化疗联合EGFR抑制剂

研究[21]表明，TNBC中EGFR的表达显著升高，因此EGFR成为TNBC靶向治疗的一个重要位点。Corkery B等[10]研究发现，吉非替尼可降低TNBC细胞丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，并诱导细胞G1期阻滞作用；并且证实吉非替尼能增强卡铂和多西紫杉醇对TNBC细胞的抑制活性，三者的联合治疗表现出了协同作用。然而，关于吉非替尼是否能提高对TNBC患者的临床治疗效果还有待进一步研究。

此外，Baselga J等[22]的一项随机的临床Ⅱ期试验发现，EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗能明显提高顺铂对TNBC患者的总反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。另一项随机、开放标签的新辅助治疗的Ⅱ期临床试验还正在进行中，主要是对伊沙匹隆单药与伊沙匹隆联合西妥昔单抗对TNBC患者进行治疗的疗效和毒性进行评价（NCT01097642）。

3.2 化疗联合VEGF靶向药物

VEGF在肿瘤的形成、浸润和转移中起着重要作用。贝伐珠单抗是重组的人源性单克隆抗体，可与VEGF结合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，从而抑制VEGF调控信号通路，进而抑制血管生成。无论单药使用还是联合化疗，贝伐珠单抗对TNBC的治疗都有一定疗效。在三大临床试验（E2100、AVADO、RIBBON1）[23-25]中发现，贝伐珠单抗不能延长转移性乳腺癌、晚期乳腺癌和HER-2阴性乳腺癌患者的总生存时间（OS），但能显著延长其PFS和ORR。Ryan PD等[26]研究也表明，贝伐珠单抗用于新辅助治疗能使TNBC患者获益。

3.3 化疗联合PARP抑制剂

多聚二磷酸腺苷核糖聚合物酶[Poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1]在 1963年第一次被报道[27]。1980Durkacz等[28]提出对PARP1进行调节可能会增强烷基化药物的化疗效果。PARP1是DNA单链断裂基础切补修复途径的重要蛋白，因此PARP1是一个较好的抗癌药物作用的靶点[29]。现在已有多个PARP1抑制剂进入临床试验阶段，主要是研究化合物的细胞毒性和检测其单一化合物对具有同源重组（HR）缺陷[如乳腺癌易感基因（BRCA）突变型]癌症患者的治疗效果，以及当DNA被其他已知药物破坏后PARP1抑制剂对细胞的杀伤作用。就目前的研究结果表明，PARP1抑制剂在治疗BRCA突变的肿瘤和TNBC中表现出了活性，并且在这一领域的药物具有很好的开发前景。目前进入临床研究的药物主要有奥拉帕尼、Iniparib和Veliparib。

奥拉帕尼联合紫杉醇治疗TNBC的临床Ⅰ/Ⅱ研究结果显示，19例患者首先给予紫杉醇治疗，再口服200 mg的奥拉帕尼联合90 mg/m2紫杉醇静脉滴注，每周1次进行治疗。其中37%的患者具有部分缓解（PRs）。此外，研究还发现奥拉帕尼可降低TNBC患者对紫杉醇治疗的抵抗作用，由此证实了奥拉帕尼对BRCA突变相关的肿瘤的治疗作用[30]。在一项TNBC的临床Ⅱ期试验中，化疗（吉西他滨+卡铂）组与化疗联合Iniparib组的试验结果显示，与化疗组相比化疗联合Iniparib组能显著提高患者的PFS，并且不良反应无显著性差异；但是在Ⅲ期临床试验中发现，化疗联合Iniparib并不能显著提高患者的临床获益[31-32]。另一项随机的临床Ⅱ期试验研究发现，Veliparib联合环磷酰胺对BRCA突变或晚期浆液型卵巢癌、TNBC及淋巴瘤进行治疗时可耐受，并且表现出了治疗作用[33]。

PARP抑制剂是一类新兴的、有一定疗效的抗肿瘤药物，尤其是对BRCA突变相关和晚期浆液型的卵巢癌及TNBC有效。近来对多个针对PARP抑制剂的研究发现，它们在毒性、疗效及治疗抵抗机制上都有一定的差异。就目前的研究现状表明，PARP抑制剂可以单一药物进行治疗，也可和化疗药物联合使用以提高治疗效果。

3.4 化疗联合Src激酶抑制剂

Src激酶可与多种受体蛋白结合，从而发挥调节细胞增殖、分化、黏附、运动、侵袭和血管生成的过程。Src激酶介导的信号转导与乳腺癌密切相关，因此Src激酶成为乳腺癌新的治疗靶点。Tryfonopoulos D等[34]的研究发现，达沙替尼联合5′-5′-DFUR 或 顺 铂 对 TNBC 细 胞 株（MDA-MB 231、HCC1143、HCC1937）均有协同作用（CI值＜1）。然而Finn RS等[35]进行的一项开放标签的临床Ⅱ期试验表明，达沙替尼以单药对TNBC患者进行治疗时疗效有限，试验中剂量为70 mg、bid的耐受性较100 mg、bid好。关于化疗联合达沙替尼用于临床TNBC的治疗效果还有待进一步研究。

3.5 化疗联合胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体和胰岛素受体（InsR）抑制剂

研究[36]发现，在TNBC及TNBC细胞株中均存在IGF-1的基因信号表达。BMS-754807是一个双重的IGF-IR和InsR抑制剂。在TNBC细胞中IGF-IR/InsR的表达及活性水平较高，因此BMS-754807对其表现出抑制活性，并且当BMS-754807与多西他赛联用时可达到完全抑制的作用。其作用主要与抑制细胞增殖、促进细胞凋亡及抑制细胞有丝分裂有关。

3.6 其他相关研究

Jing J等[37]研究发现，MEK抑制剂GSK1120212对TNBC细胞株也具有抑制作用。此外，UNCLineberger综合癌症中心也组织了GSK1120212对TNBC患者中MEK等激酶的影响的临床研究（NCT01467310），以便为今后的抗癌治疗提供依据。

美国安德森肿瘤中心组织的一项关于Seliciclib的临床Ⅰ期试验（NCT01333423），主要是研究脂质体阿霉素联合周期素依赖蛋白激酶（CDK）抑制剂Seliciclib在治疗转移型TNBC患者的最大耐受剂量（MTD）。阿拉巴马大学伯明翰分校组织的一项关于TNBC治疗的临床Ⅱ期试验（NCT01307891），主要研究是将白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）与TNBC特异性抗体（Tigatuzumab）结合起来，使其选择性地诱导TNBC细胞死亡，并且看它是否比单一的Abraxane作用效果好。

4 结语

随着对TNBC研究的不断深入，针对TNBC的化疗和靶向治疗也取得了一定成果。但是由于TNBC恶性程度高、预后差，目前尚无标准的治疗方案。研究表明，化疗联合分子靶向药物进行的治疗其临床获益比单一用药方案要好。因此，在有限的可以用于TNBC治疗的药物中，选择化疗联合分子靶向药物治疗可能会取得更好的效果。希望开展更多相关研究工作，为TNBC患者的治疗提供更加有效的治疗方案；也希望有更多的药物得到开发，为TNBC的治疗提供更多的选择。

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