有氧运动和抗心衰药物联合作用对慢性心衰患者红细胞分布宽度、心功能及运动能力的影响

程 蕾

心力衰竭（心衰）是多种心血管疾患的终末阶段，其发病率和死亡率高，预后差，严重威胁人类健康和生命。心衰时常伴骨骼肌病变，运动耐力下降，易出现疲劳和肌无力。因此，心衰患者心功能降低和运动能力下降是影响其生活质量的主要原因。临床上常用心功能分级、左室射血分数、脑钠肽等评估、预测心衰的程度和预后。新近的研究表明，心衰患者常伴有红细胞分布宽度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）水平升高，且RDW水平升高是心衰患者预后不良的独立危险因素和强预测因子［1，7，14］。运动康复作为防治慢性病的非药物疗法，节省开销、简便易行、副作用小且效果持续。研究指出，运动能力亦是心衰患者预后的重要参考变量。本研究拟观察慢性心衰患者12周有氧运动干预前后RDW、心功能及运动能力的变化并探讨RDW与心功能和运动能力的关系，以期为监控运动康复疗法的效果提供简单实用的评价指标。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

招募重庆市某社区慢性心衰患者，通过门诊与住院病历、问卷调查等了解受试者的病史、服药史和吸烟史。纳入标准为：由心肌损害、心脏过负荷以及心瓣膜病造成的慢性心衰患者，处于稳定期（经治疗后病情稳定至少1个月以上）；心脏超声检查左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级；意愿性强，依从性好，可坚持参加运动者。排除标准为：由于骨关节疾病等造成运动受限者；近3个月出现急性冠脉综合征者；运动诱发心绞痛与心律失常者；严重高血压（III级以上）患者；急慢性炎症患者；肿瘤患者；肾功能不全患者；长期吸烟（≥1支／d，平均每周≥5d）和酗酒者。符合标准的患者共78人，按1：2随机分为两组，即对照组（n＝26）和运动组（n＝52），对照组常规服用抗心衰药物并保持日常生活习惯，运动组在对照组的基础上进行为期12周的有氧运动。

1.2 运动能力测试——症状限制性运动负荷实验

用功率自行车进行症状限制性运动负荷实验。实验在清晨（8：30—10：00）进行，所有受试者在实验前24h内清淡饮食，避免剧烈运动。实验前，所有受试者签订知情同意书并填写PAR－Q问卷（physical activity readiness questionnaire），问卷中7个问题均回答“否”者可参加本实验。整个过程在心电监护和两名专业医师（一名急诊医生、一名内科医生）陪同下进行。先休息10min，测定安静坐位时的血压和心率（Polar FS1，芬兰），进行10min准备活动（拉伸与慢跑）并适应性蹬车1min（无负荷）后进行正式实验。测试方法［19］：起始负荷为25W，每3min递增25W，保持60r／min的转速，直至力竭。用运动心肺测试系统（Cortex MetaLyzerⅡ，德国）测定摄氧量（）、CO2呼出量（VCO2）、呼吸交换律（RER）等，用遥测心率表（Polar FS1，芬兰）记录心率，运动中嘱受试者读出主观体力感觉（rating of perceived exertion，RPE）值。若受试者在心率、血压、心电图、呼吸、主观感觉、客观表现等任一方面出现异常或者受试者主动要求停止实验时，即终止实验。峰值持续超过30s即可认为达到max，同时，记录最大功率与力竭时间。

1.3 有氧运动处方的制定［19］

运动总时间为12周，每周运动3次。每次的运动程序依次为热身、跑步和整理运动。热身：大肌肉群的拉伸练习和慢跑，约5～10min。跑步：前6周强度为50%～60%max，时间为30min；后6周强度增加至60%～70%max，时间为40min；每次运动分2组完成，组间间歇5min。整个运动过程中对心率进行实时监控（Polar FS1，芬兰），以控制在靶心率范围内。整理运动：进行主要肌肉群的拉伸练习，每个动作重复15～20次，1～2组，约3～5min。康复运动前，医务人员对于运动强度、运动方式、运动时间等安排进行讲解，保证患者运动适当。同时，在康复运动过程中，医务人员应全程监测，避免发生意外。服用药物与运动时间错开，运动时出汗较多，注意及时补充水分。运动过程中患者出现不适如心悸、胸闷、呼吸困难应立即停止运动。

1.4 心功能测定

LVEF采用HITACH EUB／525彩色多普勒超声诊断仪测定，探头频率2.5MHz。心功能分级采用NYHA标准进行评定。安静心率（Polar FS1，芬兰）和血压（水银血压计）在症状限制性运动负荷实验中测定。

1.5 红细胞参数测定

清晨空腹状态下，肘静脉取血2mL，应用ABX 2100型血细胞分析仪及配套试剂测定红细胞计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓 度、RDW 和 红 细 胞 压 积 （hematocrit，HCT）。每个指标均测3次，取平均值。RDW的正常值范围为11.5%～14.5%［3］。所有指标批内与批间变异系数均＜5%。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 样本量与患者基线特征

由于各种原因（心衰加重、感染、拒绝采血、未完成递增负荷试验以及不能坚持实验等）退出本实验者共19人（运动组17人，对照组2人），因此，最终进行统计分析的样本量n＝59（运动组：n＝35，对照组：n＝24）。两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、病程、基础病因、心功能、使用药物、红细胞参数和运动能力参数等各项基线特征差异无统计学意义（均为P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 本研究两组患者基线特征一览表Table 1 Baseline Characteristics of Patients in Two Groups

2.2 RDW与心功能和运动能力的关系

通过校正性别、年龄、病程、基础病因、药物使用等变量后，对RDW与心功能和运动能力各参数进行偏相关分析（表2），结果发现，RDW与心功能参数中，NYHA分级和LVEF均呈负相关（均为P＜0.01）；RDW与运动能力参数中，max、最大功率和力竭时间均呈负相关（分别为P＜0.01，P＜0.01和P＜0.05）。

表2 本研究RDW与心功能和运动能力的偏相关分析一览表Table 2 Partial Correlation Analysis of RDW and Cardiac Function，Exercise Capacity

2.3 有氧运动前后RDW、心功能和运动能力的变化

与运动前比较，12周有氧运动干预后，运动组LVEF（P＜0.01）、max（P＜0.01）、最大功率（P＜0.01）和力竭时间（P＜0.01）显著性增加，NYHA分级（P＜0.01）、安静心率（P＜0.05）、RDW（P＜0.05）显著性下降；对照组各指标均无显著性变化（均为P＞0.05；表3）。

3 讨论

本研究对心衰患者RDW与心功能和运动能力的关系进行探讨并发现，RDW与心功能和运动能力均呈负相关关系，这种相关在校正了其他变量后仍具有统计学意义。经过12周有氧运动后，运动组RDW下降，同时，心功能和运动能力提高，而对照组则无显著性变化。

3.1 慢性心衰患者RDW与心功能的关系

RDW是反映外周血红细胞体积异质性的参数，RDW值增大，可反映外周血中红细胞体积大小不均。目前，临床上主要用于贫血类型的分析和某些白血病的辅助鉴别诊断［9］。而最近的研究表明，RDW升高对各种疾患的死亡率有很高的预测价值［24］，尤其与心衰患者的预后高度相关［1，7，14］。 本 研 究 发 现 ，RDW 与 心 功 能 参 数 中 ，NYHA 分级和LVEF均呈负相关（分别为r＝－0.325，P＜0.01；r＝－0.376，P＜0.01），与陈继升等［2］的研究结果一致。大样本流行病学调查研究指出［13］，RDW与慢性心衰患者全因死亡率（all－cause mortality）高度相关（RDW 每增加1个百分点的危险比为1.14；95%可信区间：1.05～1.24），更为重要的是，与公认的心衰预后指标如LVEF、NYHA分级等比较，RDW的预测作用更为显著。因此，RDW是心衰程度与预后的重要标志物。

表3 本研究有氧运动前后RDW、心功能和运动能力变化一览表Table 3 RDW，Cadiac Function and Exercise Capacitybefore and after Test

3.2 慢性心衰患者RDW与运动能力的关系

慢性心衰患者的典型症状是对运动不耐受，容易疲劳。产生疲劳的原因不仅是心输出量减少，组织血供减少，还包括骨骼肌本身的改变（肌纤维萎缩、肌纤维由慢肌向快肌转换、氧化酶的减少、线粒体数量和功能的下降等［6］）。max是表征机体有氧运动能力的金标准，这一指标整合了氧运输系统的功能（肺脏通换气机能、心脏泵血机能和红细胞携氧能力）和外周骨骼肌利用氧的能力。通过运动测试发现，心衰患者max下降并与心衰预后相关［15］，而且，心衰患者运动能力下降与其预后的相关性比心功能和血流动力学指标更高［21］。

既然RDW与心衰程度高度相关，而骨骼肌病变造成运动能力下降又是心衰患者心功能分级和预后的独立危险因素。因此，我们推测，RDW与心衰患者的运动能力可能存在关联。本研究利用相关分析发现，RDW与max、最大功率和力竭时间，显著负相关，这种关联在校正了性别、年龄、病程、基础病因、药物使用、心功能等相关变量后仍具有显著性差异（分别为r＝－0.427，P＜0.01；r＝－0.326，P＜0.01；r＝－0.278，P＜0.05），提示RDW升高可能是慢性心衰患者运动能力下降的独立危险因素。

3.3 慢性心衰患者RDW与运动能力关联的可能机制

慢性心衰患者RDW升高的机制可能与营养缺乏（缺铁性贫血、维生素B12和叶酸缺乏造成的巨幼红细胞性贫血）、肾功能不全（EPO下降造成红细胞生成减少）、炎症反应和氧化应激（抑制骨髓造血功能和EPO生成）以及骨髓功能障碍等因素有关［10］。上述因素导致红细胞生成减少、破坏增加或红细胞无效生成（或称原位溶血，指骨髓内的幼红细胞在释入血前已在骨髓内破坏），红细胞体积异质性增加，RDW随之升高。目前有研究认为，RDW反映了疾病的严重程度，但未证实RDW直接参与了心衰的生理病理过程。RDW与运动能力的关系可能是一种间接关联，其一，RDW和运动能力均与心衰程度呈负相关（表2），从而导致两者相关联；其二，上述提及造成红细胞破坏或生成减少的因素造成红细胞体积变异性增加［10］，心衰患者处于炎症反应和氧化应激状态亦可造成红细胞变形性增加以清除自由基［22］，但红细胞形态上的变异导致机体氧转运系统的机能下降，在升高RDW同时也降低了患者的运动能力。因此，RDW与运动能力的关系可能间接反映了心衰的严重程度，RDW升高并不是心衰患者运动能力下降的原因，也不是心衰发生的病因。

3.4 有氧运动对慢性心衰患者RDW、心功能和运动能力的影响

随机对照临床实验［17］与 Meta－分析［12］均显示，长期规律有氧运动可延缓心衰患者心功能的下降，提高运动耐力，减轻疲劳与呼吸困难等症状，这在一定程度上改善了心衰患者的生活质量和运动能力并降低住院率与死亡率。本研究验证了前人的结论，即运动组经过12周有氧运动后，心功能（NYHA分级、LVEF和安静心率）和运动能力（max、最大功率和力竭时间）均得到改善，而对照组则无显著性变化。运动对心衰患者RDW的研究未见报道，本研究发现，实验后运动组RDW降低，而对照组则无显著性变化。两组实验前Hb处于正常范围，实验后亦无明显改善，研究认为，心力衰竭患者早期伴有红细胞破坏或无效造血时，虽然此时Hb仍正常，但RDW可能已经发生变化［8］，提示RDW的改变以及对运动干预的反应可能较Hb水平更为敏感。

运动降低慢性心衰患者RDW的具体机制不明，可能的机制包括，第一，规律运动可降低心衰患者机体炎症反应和氧化应激水平［23］，从而减轻对骨髓造血功能的抑制作用，提高红细胞生成的效率，可能是运动降低RDW并提高运动能力主要机制；第二，运动可上调心血管、骨骼肌组织和红细胞膜［4，5］一氧化氮合酶（NOS）的表达量／活性，NOS催化产生的一氧化氮（NO）具有舒张血管［28］，改善血管内皮细胞功能紊乱［28］，增加组织摄氧量［28］，促进葡萄糖转运［25］，提高心肌［16］和骨 骼肌［20］收缩力等作用。补 充 NO前体——L－精氨酸可明显延长大鼠递增负荷运动的力竭时间，推迟疲劳发生［26］。NO另一个重要作用是通过与红细胞血红蛋白反应形成有生物活性的S－亚硝基血红蛋白，继而修饰红细胞骨架蛋白，提高红细胞变形能力［5］。可见，NO是红细胞变形性的重要“调节器”。因此，运动诱导的NO参与了对红细胞变形性的调节；第三，临床研究证实，交感神经过度兴奋是心衰形成与加重的重要神经体液调节机制，交感神经激活与心衰患者心功能减退程度、预后密切相关［18］。研究发现，儿茶酚胺可显著降低红细胞变形性［27］，是心衰患者RDW降低的重要原因。运动可通过降低交感神经活性从而改善心衰患者的心功能［11］，因此，对交感神经的抑制作用可能也是运动下调心衰患者RDW的机制之一。

总之，有规律的有氧运动可降低RDW，提高运动能力，改善心功能和生活质量，加之RDW测试具有简便易行（可通过指血／静脉血由血液分析仪迅速获得），费用低廉，可广泛开展等优点，因此，可用RDW的变化来反映心衰的程度及预后并对体育锻炼的治疗效果进行评价，将有利于更好地指导心衰人群进行运动康复。

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