人体的“社交网络”

钱炜

诺贝尔医学奖获得者乔舒亚·莱德伯格曾说，“人是与其共生的微生物构成的超级生物。”人体内寄生着各种微生物，光是在肠道里，就有几千种、总重达1.5公斤的细菌。一直以来，科学家们只是隐约知道肠道菌群影响人体健康，但对于究竟有什么影响、如何发挥作用却不甚了了。

最早研究肠道菌群的是1908年诺贝尔医学奖得主、细胞免疫学说的建立者梅契尼科夫。这位流亡到法国的俄国动物学家晚年开始琢磨衰老与长寿。他发现保加利亚有很多长寿老人，而他们的共同点是爱喝酸奶。通过进一步研究他认为，拥有健康的肠道菌群有助于长寿。梅氏就此写了一本名为《延长生命》的书，可算作是肠道菌群领域最早的论述，但这是本未经同行审议的学术著作。

尽管如此，人们在治疗中已零星地运用肠道菌群的概念。做完手术的病人，由于术后大量使用抗生素，破坏了肠道菌群，易出现腹泻不止的情况。而这种腹泻又很难再用药物来止住。有的医生灵机一动，将健康人的粪便装进胶囊，让病人服下去，结果发现效果不错。于是，这种思路得到推广，并加以规范。后来，医生们就开始采用经过处理的粪便悬浮液来为病人灌肠。这方法听起来有些“重口味”，因此它有一个含蓄的名称：细菌疗法。这种治疗腹泻和肠道炎症的做法，最早在1970年代就有报道，并延续至今，尽管也发了不少学术文章，不过并非主流的治疗方法。在临床上，肠道菌群也不是常规的诊断项目。

很长一段时间内，肠道菌群理论一直没有成为学术界认真对待的课题，造成这种状况的一个重要原因是研究手段所限。在过去，要想认识一个细菌，先要将它分离培养，再用显微镜去鉴定。但肠道菌群有几千个，且都是厌氧菌，一遇到有氧环境就迅速死掉，人们很难把它们逐一分离出来并识别。有些细菌是共生关系，也无法单独培养。即使是现在，在技术上也不能完全做到这一点。此外，肠道菌群本身的复杂也增加了人们认识它真面目的难度——就跟指纹与眼睛虹膜一样，这世上没有哪两个人的肠道菌群一模一样。

肠道菌群研究领域随着生物医学进入基因时代而变得活跃起来。尤其是自2005年左右第二代基因测序技术出现以后，快速、一次性、大规模地解码DNA成为现实。科学家们从此可以扔下显微镜，转而从基因的层面了解肠道细菌。

生物学家曾经以为，人体是一座自给自足的生物孤岛，然而在过去10年里，研究人员证明，人体是一个复杂的生态系统，或者说是一个“社会网络”，其中有数以万亿的细菌和其他微生物寄居在我们的皮肤、阴部、口腔，尤其是肠道里。事实上，人体当中细菌的细胞数量是人体自身细胞的十倍之多。而且，这些微生物细胞及其基因（被称为“元基因组”）形成一个混合的小社会，不仅不会危害人类健康，还会在消化、生长和自我防御等方面成为我们基本生理机能的助手。

这方面最好的例子是丁酸盐。人体肠道的上皮细胞每3天脱落更新一次，这一代谢过程需要一种名叫丁酸盐的物质。但食物中很少直接含有丁酸盐，人体自身也不能合成，它的主要来源是肠道菌群的代谢废弃物。更有趣的是，肠道细菌要靠“吃”膳食纤维才能产生丁酸盐，而膳食纤维又恰恰是人体不能自身消化的。因此，人对膳食纤维的需要，不仅是为自己，而且也是为了这些细菌，否则肠道上皮细胞长不好，就容易长出息肉乃至患结肠癌。

鉴于人与寄生于其体内的微生物的关系如此密切，2005年，美、德、日、中等13国在法国召开人类微生物组圆桌会议，会议发表的《巴黎宣言》宣布启动人类第二基因组计划——“人类元基因组计划”。在上世纪90年代，历时13年、耗费30亿美元的人类基因组计划曾测定了人类自身的25000多个基因。而人类第二基因组计划的测序工作量，预计至少相当于人类基因组计划的10倍。

上海交通大学教授赵立平代表中国参加了上述会议。根据这个会议，各国自2007年始陆续开展了行动。其中比较大的项目有，美国斥资1亿美元的“人体微生物群系项目”，欧盟总经费达1200万欧元的“人类元基因组第七框架项目”。2008年，根据中法签署的《中法肠道元基因组研究联合声明》，上海交大联合中科院几家单位，与法国农科院联合启动了“中法肠道元基因组合作项目”，着眼于肠道菌群与肥胖及糖尿病的研究，由赵立平任项目负责人。目前，该项目的第一阶段工作已经完成。

在过去10年，进入到这个领域的学者，几乎都没有医学背景，大多数都是像赵立平一样的微生物学家。医学家习惯于从某一种病原菌出发，去寻找特定的微生物对人体健康的影响。而面对肠道菌群这样一团杂乱无章的细菌混合体时，只有熟悉微生物生态学的科学家们才能游刃有余。“这实际上是两种思维模式：自下而上与自上而下，”赵立平说。在最开始，大家需要把肠道菌群本身的情况摸清楚，共有多少种菌都有什么基因。而现在已经进入第二阶段，要研究与疾病相关的都有哪些关键菌群，它们都是怎么发挥作用的。

2012年11月，国家自然科学基金委在上海召开了一次会议，探讨未来中国的肠道菌群研究该怎么走。与会专家，除了赵立平等两三位微生物学者，绝大部分都是临床各科的医生。对此，赵立平坦承，“随着肠道菌群的基本情况越来越清楚，肠道菌群的致病机理将会是研究的重点。医学家在这个天地大有作为，未来他们将占据主流。”

（摘自《中国新闻周刊》2012年第45期）

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