参一胶囊联合泼尼松治疗慢性特发性骨髓纤维化10例临床疗效观察

徐艳 吴光启

PMF此前又称为慢性特发性骨髓纤维化(chroniidiopathic myelofibrosis, CIMF), 是一种起源于造血干细胞阶段的克隆性MPN, 其特征是外周血涂片可见幼稚粒、红细胞, 髓外造血引起的脏器肿大以及骨髓纤维化。人参皂苷Rg3是参一胶囊的主要成分, 是日本天然药物化学家北川勋于1980年从人参中鉴定并提纯的药用成分。自从发现Rg3具有抗肿瘤作用以来, 世界各国的学者对其进行了大量的试验研究, 也逐步揭示了Rg3的抗癌作用机理：参一胶囊是肿瘤新生血管抑制剂, 可以抑制VEGF表达, 抑制肿瘤的侵袭转移, 基础实验和临床试验显示, 参一胶囊对胃癌、大肠癌、妇科肿瘤以及白血病等多种恶性肿瘤有明确的抗肿瘤作用, 作者应用参一胶囊联合泼尼松治疗10例PMF患者, 取得明显疗效, 将治疗情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2008年1月～2013年4月治疗的CIMF患者10例, 根据贫血、脾大表现外周血涂片、骨髓涂片及骨髓活检组织病理学检查, 都符合原发性骨髓纤维化诊断标准(WHO2008)。男6例、女4例, 平均年龄为50岁(25～76岁), 治疗前病程1月～13年, 中位病程1年, 有2例进行短期传统治疗(十一酸睾酮、羟基脲、骨化醇、沙利度胺、干扰素等治疗等)疗效欠佳。10例患者都有不同程度贫血:血红蛋白(Hb)为(35～110)g/L；血小板(PLT)(10～484×109)/L, 其中5例减少在(10～85)×109/L、3例正常在(100～172)×109/L,2例增高分别为(350×109/L、484×109/L)；白细胞(WBC)(2.6～14.8)×109/L, 其中 4例减少在 (2.6～3.8)×109/L, 4例正常 (4.2～ 7.8)×109/L, 2例增高 (13.5～14.8)×109/L； 5例外周血涂片发现幼稚粒细胞(0.02～0.12)的, 4例发现有核红细胞(0.01～0.15)；泪滴状红细胞10例；肝脏增大2例(肋下4.0～6.0 cm)； 10例均有明显脾脏增大(肋下5.5～20.0 cm)。

1.2 治疗方法 均为初治患者, 参一胶囊(吉林亚泰制药有限公司生产)2片/次, 2次/d, 泼尼松(prednisone, P)石家庄华署制药厂, 30 mg/次, 1次/d, 观察至少3个月, 可根据病情变化逐渐减量至维持。注意观察不良反应, 若不能耐受则停药, 改用其他方案。3个月为1个疗程, 并评价疗效。

1.3 检测指标 主要指标的检测:2次/周进行血常规检查,包括Hb测定、WBC计数及分类、PLT计数, 每周1次行外周血涂片以了解细胞形态, 每2～4周1次肝、肾功能及肝脾彩超检查, 根据患者病情的变化决定骨髓细胞学及骨髓病理活检复查的时间。

1.4 疗效判断 根据骨髓纤维化伴有髓样化生治疗反应的国际工作组(IWG)共识标准进行评价分为(2006年标准):完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、临床改善(CI)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、复发。

2 结果

2.1 治疗反应 10例患者其中1例中途退出, 共9例患者完成1个疗程, 其中4例达到临床改善标准(CI)、3例稳定(SD)、2例部分缓解。具体如下(见表1):10例贫血患者4例治疗后Hb达90.0 g/L以上, Hb分别较治疗前上升45 g/L、35 g/L、29 g/L、25 g/L, 5例无效, 其中包括1例Hb增长15 g/L但仍需反复输注红细胞, 贫血治疗有效率为40%。治疗前PLT分别为60×109/L、84×109/L的2例患者治疗后已达正常水平, 而治疗前PLT<20×109/L并依赖输注血小板治疗的3例患者仍需输血小板。4例白细胞减少者经治疗后其中1例明显上升, 另外3例无明显上升。4例外周血涂片中可见幼稚粒细胞的患者治疗后其中3例消失, 另1例由0.24降至0.02。5例外周血中可见有核红细胞的患者治疗后其中4例消失, 另l例由0.16降至0.08。脾肿大患者经治疗后脾脏均有不同程度回缩, 缩小1.3～8.0 cm, 中位回缩幅度为33%(21%～67%)。2例肝脏增大的患者经治疗后其中1例回缩至正常, 1例由3.7 cm回缩至1.7 cm, 回缩幅度54%。9例患者治疗后均进行了骨髓病理活检复查, 2例纤维组织增生明显改善, 7例无变化。

表1 参一胶囊联合泼尼松治疗cIMF患者治疗前后HB、PLT、脾脏大小的变化

2.2 耐受性及不良反应 10例患者中有1例治疗1周后失访, 其中6例分别出现下述不良反应, 见表2, 余无特殊不适。

表2 参一胶囊联合泼尼松治疗PMF患者的不良反应

3 讨论

PMF是一组异质性疾病, 患者预后差别极大, 随着造血干细胞移植(SCT)在CIM患者应用的日益增多, 以及来那度胺等免疫抑制剂和JAK2V617F靶向治疗药物临床试验的完成, 临床预后有所改善, 但患者一般年龄较大加上经济原因,无法耐受移植及高昂的药费, 而常规的治疗方法包括沙利度胺等, 疗效一般, 且多伴明显不良反应。研究表明PMF骨髓基质有一复杂的结构, 其特征在于胶原总量的增加包括基质和胶原蛋白, 同时包括过度沉积的纤维粘连蛋白、肌腱蛋白、显著的新生血管和相关连的内皮细胞增殖, 从而导致骨髓血流量增快, 疾病活动期尤为明显, 这些复杂的结构特征及基质蛋白增多主要由于一些生长因子形成增多所致特别是者血管内皮生长因子(VEGF), 转化生长因子 β(TGFβ)和碱性成纤维细胞生长因(bFGF)明显增高［1,2］, 同时合并骨髓微血管密度增加［3］, 上述均与骨髓纤维组织增生有关。沙利度胺一直用来治疗一些血管新生明显和炎症性疾病, PMF有明显的血管新生, 而且国内外研究表明沙利度胺可改善贫血、血小板减少、脾肿大［4］, 国外使用剂量较大, 随着剂量的增加不良反应也随之增加, 老年人无法耐受。故寻求不良反应小耐受性好的药物是目前研究热点, 参一胶囊是从人参中提取的一种单体成分, 高勇等人早在2001年究通过体外鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验和荷瘤小鼠体内实验, 证实对肿瘤生长及肿瘤新生血管形成有明显抑制作用［5］, 后用免疫组化证实Rg3可明显抑制肿瘤组织bFGF、TGFβ的表达从而抑制新生血管形成［6］。人参具有大补元气、固脱生津之功, 是古往今来治疗虚证之要药, 能补阳中之阴、阴中之阳, 补益脾胃,益气补血, 减少放化疗毒副作用。人参皂甙Rg3能增强NK细胞吞噬活性,增加整体大鼠血清溶血素含量和抗体生成细胞数从而增强体液免疫功能, 并部分增强特异性免疫功能［7］,增强机体的抗肿瘤能力, 从而提高患者的生存质量, 值得临床推广。CIMF患者大都合并白细胞减少, 免疫功能低下, 使用该药可能减少感染发生率, 治疗10例CIMF, 其中4例达到临床改善标准(CI)、3例稳定(SD)、2例部分缓解。脾脏均有不同程度回缩并变软, 且有4例脾回缩1/2以上, 目前我们观察的病例数较少, 还有待于临床进一步研究及推广。总之, 参一胶囊联合激素方案安全, 口服方便, 无不良反应, 或有轻度不良反应, 不必停药, 不影响治疗减轻症状, 改善生活质量, 值得临床推广应用。

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［5］高勇, 王杰军, 许青.人参皂苷Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究.第二军医大学学报, 2001,22(1):40-43.

［6］高勇, 王杰军, 许青, 等.人参皂苷Rg3抑制肿瘤新生血管形成机制研究.肿瘤防治研究, 2001, 28(3):179-181.

［7］张仲苗, 江波, 章荣华, 周权.人参皂苷Rg3对小鼠免疫功能的影响.中药药理与临床, 2004, 20(6):4-6.