化疗对晚期消化道恶性肿瘤患者血浆D-二聚体的影响

刘 莉 丁昌利 张智勇 郑 盈 陆震宇

消化道恶性肿瘤是一种常见的恶性肿瘤。许多患者确诊时已为肿瘤晚期，以化疗为主的综合性治疗仍是晚期消化道恶性肿瘤的主要治疗手段。消化道恶性肿瘤在确诊时已存在止凝血指标异常，机体凝血、纤溶系统均处于激活状态［1］。D-二聚体是继发性纤溶的特异性指标。有报道认为，恶性肿瘤细胞不仅能激活凝血系统，还可以导致血管内皮细胞的损伤和血小板活性的增加，以及纤溶蛋白溶解异常，从而导致D-二聚体升高。本文通过对44例消化道恶性肿瘤患者化疗前后血浆D-二聚体水平的检测分析，探讨了化疗对消化道恶性肿瘤患者凝血功能的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

上海市第一人民医院分院肿瘤科2010年10月－2012年10月收治中晚期消化道恶性肿瘤患者44例，所有患者经组织学或细胞学检查确诊，并排除严重心、肝、肾、血栓性疾病、糖尿病、风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、感染性疾病、长期服用激素及近一个月内有外伤手术史者。另设20例健康体检者为对照组。肿瘤组患者44例，男性34例，女性10例;年龄40～76岁，平均年龄60.5岁;所有患者经详细体检，同时行胃肠镜、肺部CT、上腹部CT等检查确定病理类型及TNM分期，其中食管鳞癌4例;胃腺癌17例;胃印戒细胞癌3例;结直肠腺癌20例，均为Ⅲ～Ⅳ期。所有患者完成至少3个周期的化疗后评估疗效。对照组均为健康体检者，共20例，男性15例，女性5例;年龄24～69岁，平均年龄52.8岁。两组患者年龄、性别均无统计学差异。所有患者采血2周内未接受过止血或抗凝药物治疗。

1.2 疗效评价

疗效根据 RECIST 1.0 标准［2］分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)。

1.3 D-二聚体检测方法

于化疗前2天及化疗结束后4周分别采集健康体检者和消化道肿瘤患者的空腹静脉血。血液分析仪为ACLTOP 700全自动血凝分析仪(美国贝克曼库尔特公司)，检测试剂为 D-D Lax、D-D Buffer及因子稀释液，采用发色底物法测定D-二聚体水平，测定值＞0.3 mg/L为阳性。

1.4 统计学方法

应用SPSS10.0软件进行统计学处理，所有数据以均数±标准差¯±s)表示，采用配对t检验比较各组资料数据的差异。

2 结果

2.1 化疗前晚期消化道恶性肿瘤患者D-二聚体水平与健康对照组比较

晚期消化道恶性肿瘤患者化疗前D-二聚体水平［(0.756 ±0.811)mg/L］明显高于健康对照组［(0.204 ±0.007)mg/L］，有显著差异(P＜0.001)。

2.2 不同疗效的晚期消化道恶性肿瘤患者化疗前后D-二聚体水平比较

表1 不同疗效晚期消化道恶性肿瘤患者化疗前后D-二聚体平均水平比较(±s)

表1 不同疗效晚期消化道恶性肿瘤患者化疗前后D-二聚体平均水平比较(±s)

CR+PR组化疗前后比较，P＜0.05;SD组化疗前后比较，P＞0.05;PD组化疗前后比较，P＜0.01。

时段CR+PR例数 D-D(mg/L)SD例数 D-D(mg/L)PD例数 D-D(mg/L)化疗前19 0.458 ±0.323 15 0.589 ±0.302 10 1.386 ±0.962 19 0.993 ±1.134 15 0.631 ±0.405 10 0.442 ±0.246化疗后

由表1可见，化疗有效的晚期消化道恶性肿瘤患者化疗后D-二聚体水平明显低于化疗前，统计学有显著差异(P＜0.05);化疗后病情进展的晚期消化道恶性肿瘤患者化疗后D-二聚体水平明显高于化疗前，统计学亦有显著差异(P＜0.01)。

3 讨论

D-二聚体是纤维蛋白单体在凝血酶及Ⅻ因子作用下的交联纤维蛋白，再经纤溶酶溶解所产生的特异性降解产物，它的升高可反映机体凝血和纤溶系统的双重激活，是继发性纤溶增强的重要标志［3］。近期多项研究提示，D-二聚体在多种疾病，如心脑血管病、肺部疾患、恶性肿瘤均可升高［4］。有研究表明其增高可能与下列因素有关［5-6］:①肿瘤患者凝血抗凝及纤溶系统之间平衡失调，表现为抗凝血酶(AT)、蛋白c(Pc)、蛋白S(Ps)等的活性降低，导致凝血酶活性增高。②纤溶酶元激活物在肿瘤组织广泛表达，同时肿瘤细胞表达组织因子(TF)明显增强，它通过激活外源性凝血途径促进了患者的血液凝固。③肿瘤细胞浸润局部血管内皮损伤基底膜且合并感染等可导致局部微小血栓的形成，为肿瘤的远处转移提供了条件。④肿瘤的生长血管再生至关重要，交联的纤维蛋白在肿瘤细胞外基质中，可构成稳定的骨架结构，有利于血管化过程中内皮细胞的迁移和肿瘤细胞的扩散。与此同时纤维蛋白的降解更加导致了D-二聚体的增高。近来有研究报道，恶性消化道肿瘤患者血浆D-二聚体的水平明显升高，Blackwell等［7］在研究大肠癌患者D-二聚体的水平时发现，D-二聚体的基础水平和肿瘤标志物、肿瘤负荷、转移灶的数龄望线性相关。范凝芳等［8］研究了419例消化系统恶性肿瘤患者的血浆D-二聚体水平，发现消化系统各部位的恶性肿瘤患者血浆D-二聚体均明显高于健康人群，而且恶性肿瘤经手术放化疗后达到完全缓解和部分缓解的患者在治疗后3～6个月复诊随访时，血浆D-二聚体水平明显低于初诊或转移复发的患者;在治疗后肿瘤出现局部复发或淋巴结转移时，患者血浆D-二聚体的水平会显著高于初诊时和肿瘤治疗缓解的病例组，说明血浆D-二聚体与肿瘤治疗进展和复发转移有一定关系。张瑜等［9］分析了88例恶性肿瘤患者的凝血功能指标及D-二聚体水平，研究结果显示恶性肿瘤患者的D-二聚体水平明显升高，机体处于高凝状态。且发生栓塞的恶性肿瘤患者的D-二聚体水平较未发生栓塞的恶性肿瘤患者升高更加显著，这些都表明发生血栓、栓塞的肿瘤患者存在凝血及继发性纤溶活性的异常活跃。另外焦晓栋等［10］对82例转移性胃癌患者生存期与血浆D-二聚体水平关系的回顾性研究也发现:血浆D-二聚体升高的转移性胃癌患者生存期明显短于血浆D-二聚体正常者。

本文通过对44例晚期消化道恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平的分析研究，也发现消化道恶性肿瘤患者血浆 D-二聚体不仅明显高于健康对照组(P＜0.001)，而且在化疗有效后明显下降(P＜0.05)，肿瘤进展后显著升高(P＜0.01)。张美云等［11］对103例消化系统肿瘤患者放、化疗手术前后血浆D-二聚体水平进行了定量检测，结果显示消化系统恶性肿瘤患者中有转移者血浆D-二聚体水平高于无转移者，且化疗后达到完全缓解和部分缓解患者血浆D-二聚体水平阳性率均低于化疗未缓解者，这也与我们的研究结果相一致。因此观察化疗前后的晚期消化系统肿瘤患者的血浆D-二聚体水平对于评估病情、化疗疗效的预判具有一定的价值，并且还有可能成为观察患者预后及生存期指标。同时，此类研究也向我们提出了新的问题，那就是:干预机体凝血抗凝及纤溶间平衡能否促进肿瘤化疗的效果?抑或降低复发转移率呢?这有待于今后更大样本的进一步研究。

［1］姚一芸，胡钧培，叶为德.消化系统恶性肿瘤患者止凝血异常的研究〔J〕.血栓与止血学，2006，12(6):245.

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［7］Blackwell K，Hurwitz H，Lieberman G，et al.Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma〔J〕.Cancer，2004，101(1):77.

［8］范凝芳，晋建华，范鸿雁.消化系统恶性肿瘤患者血浆D-二聚体的检测与分析研究〔J〕.中国药物与临床，2009，9(11):1136.

［9］张 瑜，杨宁蓉，王 锋，等.晚期恶性肿瘤患者凝血功能及D-二聚体水平检测的临床意义〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(2):165.

［10］焦晓栋，钱建新，于观贞，等.血浆D-二聚体水平与转移性胃癌患者生存期的关系〔J〕.临床肿瘤学杂志，2010，9(15):794.

［11］张美云，李晓凤，姚宝平，等.消化系统恶性肿瘤的放、化疗、手术前后血浆D-二聚体的变化及临床意义〔J〕.现代预防医学，2010，37(1):177.