过渡金属催化喹唑啉酮衍生物的合成研究进展

徐 浩，向家祥，门亚娜，徐元清，房晓敏，丁 涛，任艳蓉

(河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004)

喹唑啉酮衍生物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗结核、抗炎、催眠、镇静以及止痛等多种多样的生物活性和药物活性，在医药、农药等领域得到了广泛的关注和应用[1-5]，如具有抗疟疾功效的常山碱[6]，抗肺癌作用的埃罗替尼、吉非替尼[7]，抗球虫农药常山酮等都含有喹唑啉酮骨架[8]，因此寻找简单、高效的方法合成喹唑啉酮衍生物吸引了众多化学工作者的目光. 近年来，过渡金属催化合成氮杂环衍生物发展迅速[9-10]，这些方法具有简单、直接、高普适性、高收率等特点，为目标分子的合成提供了一种高效、实用的转化方法. 下面将着重介绍一些过渡金属作为催化剂合成喹唑啉酮衍生物的方法.

1 钯、钌、铱等金属催化剂

以一氧化碳作为羰基源的钯催化羰基化反应是合成含羰基杂环化合物的一类重要方法，该方法具有简单、直接、高收率等优点，并且可以利用工业上的有害气体一氧化碳作为羰基源，相对于其他合成方法具有明显的资源和环境优势. 1999年，ALPER课题组首先报道了一氧化碳气氛下，通过钯催化羰基化反应合成喹唑啉酮衍生物的方法(见图 1)，并提出了反应的机理[11]. 但该方法需要采用高压(>300 psi或20 atm)，反应条件苛刻，工业上较难实现. 近年来，ALPER课题组又分别报道了钯催化下邻碘苯胺和亚胺酰氯、邻碘芳基碳二亚胺和一级胺在一氧化碳高压气氛下反应合成喹唑啉酮衍生物的方法[12-13]，极大地丰富和完善了钯催化羰基化合成喹唑啉酮衍生物的方法.

图1 钯催化羰基化反应合成喹唑啉酮衍生物Fig.1 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed carbonylation

2003年，CARENZI课题组报道了钯催化下，邻溴苄胺与异氰酸酯反应合成喹唑啉酮衍生物的方法(见图 2)[14]，该反应普适性较高，收率均在50%以上. 但异氰酸酯反应活性高，不易保存，且具有强刺激性和强腐蚀性，在环境友好性和安全性上存在欠缺.

图2 钯催化邻溴苄胺与异氰酸酯反应合成喹唑啉酮衍生物Fig.2 Palladium-catalyzed synthesis of quinazolinones via reaction of o-bromobenzylamine with isocyanate

过渡金属催化的碳氢活化反应不需要预先制备官能团化的底物，反应能够从一些简单、易得的底物出发，构建一些结构复杂的化合物，因而具有较高的原子经济性和环境友好性. 2011年，ZHU课题组报道了在一氧化碳高压气氛下，通过钯催化碳氢键的羰基化反应合成喹唑啉酮衍生物的方法(见图 3)[15]，反应同样具有较高的普适性. 但该反应以醋酸作为反应溶剂，并使用铜粉作为氧化剂，降低了反应的原子经济性，易对环境造成污染.

图3 钯催化碳氢活化反应合成喹唑啉酮衍生物Fig.3 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed C-H activation

1993年，WATANABE课题组报道了一氧化碳高压气氛下，钌或铂首先催化还原底物(1)合成N-(2-硝基苯甲酰基)酰胺，进而通过分子间氮杂环化反应合成喹唑啉酮衍生物的方法(见图4)[16]. 在整个反应中一氧化碳起到还原硝基的作用，反应整体收率较高. 但该反应需要在压力为20 atm的一氧化碳气氛下进行，且底物(1)的合成也相对繁琐.

图4 钌或铂催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.4 Ruthenium-catalyzed or platinum-catalyzed synthesis of quinazolinones

2011年，ZHOU课题组报道了通过两次铱催化氢转移反应，催化醇和邻氨基苯甲酰胺反应合成喹唑啉酮衍生物的方法(见图 5)[17]，该方法简单、高效、反应普适性较高，且收率也较高.

图5 铱催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.5 Iridium-catalyzed synthesis of quinazolinones

综上所述，钯、钌、铱等过渡金属催化剂活性高，反应条件温和，收率高，在有机合成中应用广泛. 在已报道的此类喹唑啉酮的催化合成方法中，钯催化的合成方法占有最高的比例. 现有的钯催化合成方法，在喹唑啉酮衍生物羰基模块的提供方面，一部分是用高压一氧化碳气体作羰基源，还有的是通过毒性较高的异氰酸酯作为羰基源，从该反应对环境的影响以及工业应用前景方面来说存在缺陷. 此外，这类反应大多需要加入复杂的有机膦配体，对配体的依赖性较高，也不利于工业化生产.

2 铜催化剂

由于铜催化乌尔曼氮芳基化反应的快速发展[18-21]，使一些合成工作者将目光瞄准通过简单、易得、低毒、廉价的铜盐作为催化剂，经由乌尔曼氮芳基化反应合成喹唑啉酮衍生物的方法. 目前已报道的铜催化喹唑啉酮衍生物的合成方法大体有两类：一类是在氮气下，邻卤苯甲酸、邻卤苯甲酸酯、邻卤苯甲酰胺与脒、胍、酰胺经由乌尔曼偶联，进一步在碱的作用下分子内缩合脱去一分子水、氨或醇得到相应的目标产物(见图6)[22-26]；另一类是在空气中，邻卤苯甲酰胺与苄胺或氨基酸经由乌尔曼氮芳基化偶联，再相继通过氧化脱氢与分子内缩合得到目标产物[27-28](见图7).

图6 铜催化乌尔曼偶联和分子内缩合合成喹唑啉酮衍生物Fig.6 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and intramolecular condensation

图7 铜催化乌尔曼偶联和氧化缩合合成喹唑啉酮衍生物Fig.7 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and oxidative condensation

近来，FU课题组报道了一种实用、高效铜催化一锅合成咪唑/苯并咪唑喹唑啉酮衍生物的方法(见图8)[29]. 该方法采用简单、易得的2-卤-N-烷基取代的苯甲酰胺、2-氯-N-丙基吡啶-3-甲酰胺、咪唑和苯并咪唑衍生物作为起始原料，低毒、廉价的CuI/L-脯氨酸作为催化体系，经济实用、环境友好的氧气作为氧化剂，合成了一系列咪唑喹唑啉酮衍生物，且收率较高. 咪唑喹唑啉酮衍生物具有抗过敏、抗病毒等非常重要的生物活性[30]，但该类杂化喹唑啉酮的合成方法报道较少，先前的一些合成方法大都步骤较长，实用价值不高[30-31].

图8 铜催化咪唑喹唑啉酮的合成Fig.8 Copper-catalyzed synthesis of imidazoquinazolinones

3 结语与展望

喹唑啉酮衍生物在医药、农药等方面的广泛应用使它的合成研究成为当前的一个研究热点. 近些年来，过渡金属催化的喹唑啉酮的合成方法取得了巨大的发展，基本实现了从简单底物出发进行喹唑啉酮衍生物的高效合成. 今后的一个重点研究领域将是基于过渡金属催化的C-H或N-H活化反应，从一些非官能化、结构简单、容易得到的底物出发，在温和条件下合成一系列生物活性较高、应用前景广阔的杂化喹唑啉酮衍生物.

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